Repertoire og egenskaber af anti-lægemiddelantistoffer involveret i øjeblikkelig overfølsomhed i operationsstuen (MEDIREP)

Akut per-anæstetisk overfølsomhedsreaktion (HSA-PA) er en hurtigt forekommende systemisk reaktion efter injektion af et lægemiddel under anæstesi (dødelighed mellem 3 og 9%). De stoffer, der er ansvarlige for disse reaktioner i Frankrig, er curare i 60% af tilfældene, efterfulgt af antibiotika. Den nævnte hovedmekanisme er en øjeblikkelig systemisk overfølsomhedsimmunreaktion medieret af IgE-antistoffer (anafylaksi).

NeuroMuscular Blocking Agents (NMBA; curare), der anvendes i klinikken (f.eks. atracurium, suxamethonium, rocuronium, vecuronium) tilhører curare-familien og blokerer nikotinacetylcholin-receptoren for at forårsage muskelafslapning. De deler tilstedeværelsen af ​​kvaternære ammoniumgrupper, som er nødvendige for at binde acetylcholinreceptoren og dermed for deres biologiske aktivitet. Selvom NMBA er relativt sikre molekyler, er to hovedtyper af bivirkninger blevet rapporteret.

De mest slående er øjeblikkelige og alvorlige anti-lægemiddelreaktioner ved NMBA-infusion med 1/10.000 patienter, der lider af alvorlige overfølsomhedsreaktioner, dvs. anafylaksi. Anafylaksi anses klassisk for at være afhængig af IgE-antistoffer mod den skyldige forbindelse og at involvere massiv histaminfrigivelse af mastceller og basofiler efter antigen-induceret aggregering af IgE-receptor (FcεRI)-bundne specifikke IgE-antistoffer1. Den kliniske diagnose af anafylaksi til NMBA er baseret på dette IgE-paradigme. NMBA kvaternære ammoniumkationer betragtes som deres vigtigste allergene epitoper2, selvom patienter sjældent er overfølsomme over for flere NMBA, selv nært beslægtede NMBA som rocuronium og vecuronium, der stammer fra hinanden, hvilket tyder på, at antistoffer kan binde andre NMBA-specifikke strukturer end kvaternære ammonium. Antistoffer kan endda interagere med NMBA som en "hel" epitop på grund af NMBA meget reduceret størrelse; NMBA varierer faktisk fra 300-1.000 Da. Spændende nok viser 10-20% af patienter, der oplever NMBA-induceret anafylaksi, ikke nogen biologiske tegn på IgE-afhængig immunaktivering, hvilket tyder på andre potentielle mekanismer. 4 En IgG-antistofvej er for nylig blevet beskrevet i NMBA-induceret human anafylaksi, hvilket fører til blodpladeaktiverende faktorfrigivelse, neutrofil- og blodpladeaktivering, som kan forværre anafylaksi i kombination med IgE-vejen eller ligge til grund for anafylaksi i fravær af specifikt IgE.

Den anden mest almindelige bivirkning er ikke allergisk af natur og skyldes langvarig tilstedeværelse af NMBA efter operation, dvs. "residual curarization". Denne meget hyppige komplikation (op til 83 % af patienterne) fører til uønskede postoperative lungehændelser, svælgdysfunktion, presserende tracheal reintubation og længerevarende ophold i post-anæstesi plejeenheder, der fører til en høj økonomisk byrde13. Den første mulighed for reversering af farmakologisk neuromuskulær blokade, prostigmin (brugt til atracurium-reversering), er begrænset til situationer, hvor halvdelen af ​​den spontane reversering er effektiv. Den anden er en syntetisk cyclodextrin, sugammadex, der fanger rocuronium eller vecuronium in vivo inden for få minutter efter injektion. Øjeblikkelig blokadevending kan være nødvendig, som i vanskelige intubationsscenarier, hvilket forklarer, at det er blevet betragtet som økonomisk fordelagtigt at administrere sugammadex på trods af en pris på $100/dosis, hvilket fører til en økonomi på $400-$3.000 pr. patient.

Baseret på stærke foreløbige resultater foreslår vores undersøgelse at karakterisere anti-lægemiddel-antistofrepertoirer hos patienter med forskellige NMBA eller antibiotika-anafylakse, beskrive aktiveringsveje, der fører til anafylaksi, udvikle og validere diagnostiske og terapeutiske molekyler for at forbedre patientscreening, NMBA-anafylaksi og revers. dyb neuromuskulær blokering.