Repertorio y propiedades de los anticuerpos antidrogas implicados en la hipersensibilidad inmediata en quirófano (MEDIREP)

La reacción de hipersensibilidad peranestésica aguda (HSA-PA) es una reacción sistémica que ocurre rápidamente después de la inyección de un fármaco durante la anestesia (mortalidad entre 3 y 9%). Las sustancias responsables de estas reacciones en Francia son el curare en el 60% de los casos, seguido de los antibióticos. El principal mecanismo mencionado es una reacción inmune de hipersensibilidad sistémica inmediata mediada por anticuerpos IgE (anafilaxia).

Los agentes bloqueantes neuromusculares (NMBA; curare) utilizados en la clínica (p. ej., atracurio, suxametonio, rocuronio, vecuronio) pertenecen a la familia de los curare y bloquean el receptor nicotínico de acetilcolina para provocar la relajación muscular. Comparten la presencia de grupos de amonio cuaternario que se requieren para unirse al receptor de acetilcolina y, por lo tanto, para su actividad biológica. Aunque los NMBA son moléculas relativamente seguras, se han informado dos tipos principales de reacciones adversas.

Las más llamativas son las reacciones antidrogas inmediatas y graves a la infusión de NMBA con 1/10.000 pacientes que sufren reacciones graves de hipersensibilidad, es decir, anafilaxia. Clásicamente, se considera que la anafilaxia depende de los anticuerpos IgE contra el compuesto culpable y que implica la liberación masiva de histamina por parte de los mastocitos y los basófilos, luego de la agregación inducida por antígeno de anticuerpos IgE específicos unidos al receptor de IgE (FcεRI)1. El diagnóstico clínico de anafilaxia a NMBA se basa en este paradigma de IgE. Los cationes de amonio cuaternario NMBA se consideran sus principales epítopos alergénicos2, incluso si los pacientes rara vez son hipersensibles a varios NMBA, incluso a NMBA estrechamente relacionados como el rocuronio y el vecuronio que se derivan entre sí, lo que sugiere que los anticuerpos pueden unirse a estructuras específicas de NMBA distintas de los amonios cuaternarios. Los anticuerpos pueden incluso interactuar con NMBA como un epítopo "completo" debido al tamaño muy reducido de NMBA; NMBA de hecho varía de 300 a 1000 Da. Curiosamente, el 10-20% de los pacientes que experimentan anafilaxia inducida por NMBA no presentan signos biológicos de activación inmunitaria dependiente de IgE, lo que sugiere otros posibles mecanismos. 4 Recientemente se ha descrito una vía de anticuerpos IgG en la anafilaxia humana inducida por NMBA, que conduce a la liberación del factor activador de plaquetas, activación de neutrófilos y plaquetas, lo que puede agravar la anafilaxia en combinación con la vía IgE o la anafilaxia subyacente en ausencia de IgE específica.

La otra reacción adversa más común no es de naturaleza alérgica y se debe a la presencia prolongada de NMBA después de la cirugía, es decir, "curarización residual". Esta complicación muy frecuente (hasta en el 83% de los pacientes) conduce a eventos adversos pulmonares postoperatorios, disfunción faríngea, reintubación traqueal urgente y estancia prolongada en unidades de cuidados postanestésicos que conllevan una elevada carga económica13. La primera opción para la reversión farmacológica del bloqueo neuromuscular, la prostigmina (utilizada para la reversión del atracurio), está restringida a situaciones en las que la mitad de la reversión espontánea es eficaz. El segundo es una ciclodextrina sintética, sugammadex, que captura rocuronio o vecuronio in vivo minutos después de la inyección. Podría ser necesaria la reversión instantánea del bloqueo, como en escenarios de intubación difícil, lo que explica que se haya considerado económicamente ventajoso administrar sugammadex a pesar de un costo de $100/dosis, lo que lleva a una economía de $400-$3000 por paciente.

Basado en sólidos resultados preliminares, nuestro estudio propone caracterizar los repertorios de anticuerpos antidrogas en pacientes con varios NMBA o antibióticos-anafilaxia, describir las vías de activación que conducen a la anafilaxia, desarrollar y validar moléculas diagnósticas y terapéuticas para mejorar la detección de pacientes, NMBA-anafilaxia y revertir Bloqueo neuromuscular profundo.