Repertoire und Eigenschaften von Anti-Drug-Antikörpern, die an der unmittelbaren Überempfindlichkeit im Operationssaal beteiligt sind (MEDIREP)

Akute peranästhetische Überempfindlichkeitsreaktion (HSA-PA) ist eine schnell auftretende systemische Reaktion nach Injektion eines Arzneimittels während der Anästhesie (Mortalität zwischen 3 und 9 %). Verantwortlich für diese Reaktionen sind in Frankreich in 60 % der Fälle Curare, gefolgt von Antibiotika. Als Hauptmechanismus wird eine durch IgE-Antikörper vermittelte sofortige systemische Überempfindlichkeits-Immunreaktion (Anaphylaxie) genannt.

Neuromuskuläre Blocker (NMBA; Curare), die in der Klinik verwendet werden (z. B. Atracurium, Suxamethonium, Rocuronium, Vecuronium), gehören zur Familie der Curare und blockieren den nikotinergen Acetylcholinrezeptor, um eine Muskelentspannung zu bewirken. Gemeinsam ist ihnen das Vorhandensein von quartären Ammoniumgruppen, die für die Bindung des Acetylcholinrezeptors und damit für ihre biologische Aktivität erforderlich sind. Obwohl NMBA relativ sichere Moleküle sind, wurden zwei Haupttypen von Nebenwirkungen berichtet.

Am auffälligsten sind sofortige und schwere Anti-Arzneimittel-Reaktionen bei der NMBA-Infusion, wobei 1/10.000 Patienten an schweren Überempfindlichkeitsreaktionen, d. h. Anaphylaxie, leiden. Anaphylaxie beruht klassischerweise auf IgE-Antikörpern gegen die ursächliche Verbindung und beinhaltet eine massive Histaminfreisetzung durch Mastzellen und Basophile nach Antigen-induzierter Aggregation von IgE-Rezeptor (FcεRI)-gebundenen spezifischen IgE-Antikörpern1. Die klinische Diagnose einer Anaphylaxie gegen NMBA basiert auf diesem IgE-Paradigma. Quartäre Ammoniumkationen von NMBA gelten als ihre wichtigsten allergenen Epitope2, selbst wenn Patienten selten überempfindlich auf mehrere NMBA reagieren, sogar auf eng verwandte NMBA wie Rocuronium und Vecuronium, die sich voneinander ableiten, was darauf hindeutet, dass Antikörper andere NMBA-spezifische Strukturen als quartäre Ammoniumverbindungen binden können. Antikörper können aufgrund der sehr reduzierten Größe von NMBA sogar als "ganzes" Epitop mit NMBA interagieren; NMBA variiert tatsächlich zwischen 300 und 1.000 Da. Interessanterweise weisen 10–20 % der Patienten, die eine NMBA-induzierte Anaphylaxie erleiden, keine biologischen Anzeichen einer IgE-abhängigen Immunaktivierung auf, die auf andere potenzielle Mechanismen hindeuten. 4 Kürzlich wurde ein IgG-Antikörperweg bei NMBA-induzierter humaner Anaphylaxie beschrieben, der zur Freisetzung des Thrombozytenaktivierungsfaktors, Neutrophilen- und Thrombozytenaktivierung führt, was in Kombination mit dem IgE-Weg die Anaphylaxie verschlimmern oder der Anaphylaxie in Abwesenheit von spezifischem IgE zugrunde liegen kann.

Die andere häufigste Nebenwirkung ist nicht allergischer Natur und ist auf das anhaltende Vorhandensein von NMBA nach der Operation zurückzuführen, d. h. „Restkurarisierung“. Diese sehr häufige Komplikation (bis zu 83 % der Patienten) führt zu unerwünschten postoperativen pulmonalen Ereignissen, pharyngealer Dysfunktion, dringender trachealer Reintubation und längerem Aufenthalt in Postanästhesiestationen, die zu einer hohen wirtschaftlichen Belastung führen13. Die erste Option zur pharmakologischen Aufhebung einer neuromuskulären Blockade, Prostigmin (zur Aufhebung von Atracurium), ist auf Situationen beschränkt, in denen die Hälfte der spontanen Aufhebung wirksam ist. Das zweite ist ein synthetisches Cyclodextrin, Sugammadex, das Rocuronium oder Vecuronium in vivo innerhalb von Minuten nach der Injektion einfängt. Eine sofortige Aufhebung der Blockade könnte erforderlich sein, wie in schwierigen Intubationsszenarien, was erklärt, dass es als wirtschaftlich vorteilhaft angesehen wurde, Sugammadex trotz Kosten von 100 USD/Dosis zu verabreichen, was zu einer Einsparung von 400 bis 3.000 USD pro Patient führt.

Basierend auf starken vorläufigen Ergebnissen schlägt unsere Studie vor, Anti-Drogen-Antikörper-Repertoires bei Patienten mit verschiedenen NMBA- oder Antibiotika-Anaphylaxien zu charakterisieren, Aktivierungswege zu beschreiben, die zu Anaphylaxie führen, diagnostische und therapeutische Moleküle zu entwickeln und zu validieren, um das Patienten-Screening, NMBA-Anaphylaxie und umgekehrt zu verbessern tiefgreifende neuromuskuläre Blockade.