Repertoar och egenskaper hos anti-drogantikroppar involverade i omedelbar överkänslighet i operationssalen (MEDIREP)

Akut per-anestetisk överkänslighetsreaktion (HSA-PA) är en snabbt uppträdande systemisk reaktion efter injektion av ett läkemedel under anestesi (mortalitet mellan 3 och 9%). De substanser som orsakar dessa reaktioner i Frankrike är curare i 60 % av fallen, följt av antibiotika. Den huvudsakliga mekanismen som nämns är en omedelbar systemisk överkänslighetsimmunreaktion medierad av IgE-antikroppar (anafylaxi).

NeuroMuscular Blocking Agents (NMBA; curare) som används på kliniken (t.ex. atracurium, suxametonium, rokuronium, vecuronium) tillhör curare-familjen och blockerar nikotinacetylkolinreceptorn för att orsaka muskelavslappning. De delar närvaron av kvartära ammoniumgrupper som krävs för att binda acetylkolinreceptorn och därmed för deras biologiska aktivitet. Även om NMBA är relativt säkra molekyler har två huvudtyper av biverkningar rapporterats.

De mest slående är omedelbara och allvarliga antiläkemedelsreaktioner vid NMBA-infusion med 1/10 000 patienter som lider av svåra överkänslighetsreaktioner, det vill säga anafylaxi. Anafylaxi anses klassiskt förlita sig på IgE-antikroppar mot den skyldige föreningen och involvera massiv histaminfrisättning av mastceller och basofiler, efter antigeninducerad aggregering av IgE-receptor (FcεRI)-bundna specifika IgE-antikroppar1. Den kliniska diagnosen anafylaxi till NMBA baseras på detta IgE-paradigm. NMBA kvartära ammoniumkatjoner anses vara deras huvudsakliga allergena epitoper2, även om patienter sällan är överkänsliga mot flera NMBA, även närbesläktade NMBA som rokuronium och vekuronium som härrör från varandra, vilket tyder på att antikroppar kan binda andra NMBA-specifika strukturer än kvartär ammonium. Antikroppar kan till och med interagera med NMBA som en "hel" epitop på grund av NMBA mycket reducerad storlek; NMBA varierar verkligen från 300-1 000 Da. Spännande nog visar 10-20 % av patienterna som upplever NMBA-inducerad anafylaxi inga biologiska tecken på IgE-beroende immunaktivering, vilket tyder på andra potentiella mekanismer. 4 En IgG-antikroppsväg har nyligen beskrivits i NMBA-inducerad human anafylaxi, vilket leder till frisättning av trombocytaktiverande faktor, neutrofil- och trombocytaktivering, vilket kan förvärra anafylaxi i kombination med IgE-vägen eller ligga bakom anafylaxi i frånvaro av specifikt IgE.

Den andra vanligaste biverkningen är inte allergisk till sin natur och beror på långvarig förekomst av NMBA efter operation, dvs "resterande curarization". Denna mycket frekventa komplikation (upp till 83 % av patienterna) leder till negativa postoperativa lunghändelser, svalgdysfunktion, brådskande trakeal reintubation och långvarig vistelse på vårdenheter efter anestesi som leder till en hög ekonomisk börda13. Det första alternativet för farmakologisk neuromuskulär blockadreversering, prostigmin (används för atracurium-reversering), är begränsat till situationer där hälften av den spontana reverseringen är effektiv. Den andra är en syntetisk cyklodextrin, sugammadex, som fångar rokuronium eller vekuronium in vivo inom några minuter efter injektion. Omedelbar blockadreversering kan vara nödvändig, som i svåra intubationsscenarier, vilket förklarar att det har ansetts ekonomiskt fördelaktigt att administrera sugammadex trots en kostnad på 100 USD/dos, vilket leder till en ekonomi på 400-3 000 USD per patient.

Baserat på starka preliminära resultat, föreslår vår studie att karakterisera anti-läkemedelsantikroppsrepertoarer hos patienter med olika NMBA eller antibiotika-anafylaxi, beskriva aktiveringsvägar som leder till anafylaxi, utveckla och validera diagnostiska och terapeutiska molekyler för att förbättra patientscreening, NMBA-anafylaxi och omvänd djup neuromuskulär blockering.