Repertorio e proprietà degli anticorpi anti-farmaco coinvolti nell'ipersensibilità immediata in sala operatoria (MEDIREP)

La reazione di ipersensibilità acuta per-anestetica (HSA-PA) è una reazione sistemica che si verifica rapidamente dopo l'iniezione di un farmaco durante l'anestesia (mortalità tra il 3 e il 9%). Le sostanze responsabili di queste reazioni in Francia sono il curaro nel 60% dei casi, seguito dagli antibiotici. Il meccanismo principale menzionato è una reazione immunitaria di ipersensibilità sistemica immediata mediata da anticorpi IgE (anafilassi).

Gli agenti bloccanti neuromuscolari (NMBA; curaro) utilizzati in clinica (ad es. atracurio, suxametonio, rocuronio, vecuronio) appartengono alla famiglia dei curari e bloccano il recettore nicotinico dell'acetilcolina per provocare il rilassamento muscolare. Condividono la presenza di gruppi ammonici quaternari necessari per legare il recettore dell'acetilcolina e quindi per la loro attività biologica. Anche se gli NMBA sono molecole relativamente sicure, sono stati segnalati due tipi principali di reazioni avverse.

Le più sorprendenti sono le reazioni anti-farmaco immediate e gravi all'infusione di NMBA con 1/10.000 pazienti che soffrono di gravi reazioni di ipersensibilità, cioè anafilassi. Si ritiene classicamente che l'anafilassi si basi sugli anticorpi IgE contro il composto colpevole e coinvolga la massiccia liberazione di istamina da parte dei mastociti e dei basofili, a seguito dell'aggregazione indotta dall'antigene di anticorpi IgE specifici legati al recettore IgE (FcεRI)1. La diagnosi clinica di anafilassi a NMBA si basa su questo paradigma IgE. I cationi di ammonio quaternario NMBA sono considerati i loro principali epitopi allergenici2, anche se i pazienti sono raramente ipersensibili a diversi NMBA, anche NMBA strettamente correlati come rocuronio e vecuronio che derivano l'uno dall'altro, suggerendo che gli anticorpi possono legarsi a strutture specifiche per NMBA diverse dagli ammoni quaternari. Gli anticorpi possono persino interagire con l'NMBA come un epitopo "intero" a causa delle dimensioni molto ridotte dell'NMBA; NMBA infatti varia da 300-1.000 Da. Curiosamente, il 10-20% dei pazienti che manifestano anafilassi indotta da NMBA non presenta alcun segno biologico di attivazione immunitaria IgE-dipendente, indicativo di altri potenziali meccanismi. 4 Recentemente è stato descritto un percorso di anticorpi IgG nell'anafilassi umana indotta da NMBA, che porta al rilascio del fattore di attivazione piastrinica, all'attivazione dei neutrofili e delle piastrine, che può aggravare l'anafilassi in combinazione con il percorso IgE o essere alla base dell'anafilassi in assenza di IgE specifiche.

L'altra reazione avversa più comune non è di natura allergica ed è dovuta alla presenza prolungata di NMBA dopo l'intervento chirurgico, ovvero la "curarizzazione residua". Questa complicanza molto frequente (fino all'83% dei pazienti) porta a eventi avversi polmonari postoperatori, disfunzione faringea, reintubazione tracheale urgente e permanenza prolungata in unità di cura post-anestesia che comportano un elevato onere economico13. La prima opzione per l'inversione del blocco neuromuscolare farmacologico, la prostigmina (utilizzata per l'inversione dell'atracurio), è limitata a situazioni in cui metà dell'inversione spontanea è efficace. La seconda è una ciclodestrina sintetica, sugammadex, che cattura rocuronio o vecuronio in vivo entro pochi minuti dall'iniezione. Potrebbe essere necessaria un'inversione istantanea del blocco, come in scenari di intubazione difficili, spiegando che è stato considerato economicamente vantaggioso somministrare sugammadex nonostante un costo di $ 100/dose, portando a un risparmio di $ 400- $ 3.000 per paziente.

Sulla base di forti risultati preliminari, il nostro studio propone di caratterizzare i repertori anticorpali anti-farmaco in pazienti con vari NMBA o antibiotici-anafilassi, descrivere i percorsi di attivazione che portano all'anafilassi, sviluppare e convalidare molecole diagnostiche e terapeutiche per migliorare lo screening dei pazienti, NMBA-anafilassi e invertire blocco neuromuscolare profondo.