Repertório e Propriedades de Anticorpos Antidrogas Envolvidos na Hipersensibilidade Imediata em Centro Cirúrgico (MEDIREP)

A reação de hipersensibilidade per-anestésica aguda (HSA-PA) é uma reação sistêmica de ocorrência rápida após a injeção de uma droga durante a anestesia (mortalidade entre 3 e 9%). As substâncias responsáveis ​​por essas reações na França são o curare em 60% dos casos, seguido dos antibióticos. O principal mecanismo mencionado é uma reação imune de hipersensibilidade sistêmica imediata mediada por anticorpos IgE (anafilaxia).

Os bloqueadores neuromusculares (NMBA; curare) usados ​​na clínica (por exemplo, atracúrio, suxametônio, rocurônio, vecurônio) pertencem à família curare e bloqueiam o receptor nicotínico de acetilcolina para causar relaxamento muscular. Eles compartilham a presença de grupos de amônio quaternário que são necessários para a ligação do receptor de acetilcolina e, portanto, para sua atividade biológica. Embora os NMBA sejam moléculas relativamente seguras, foram relatados dois tipos principais de reações adversas.

As mais marcantes são as reações anti-fármaco imediatas e graves na infusão de NMBA com 1/10.000 pacientes sofrendo de reações graves de hipersensibilidade, ou seja, anafilaxia. A anafilaxia é classicamente considerada como dependente de anticorpos IgE contra o composto culpado e envolve a liberação maciça de histamina por mastócitos e basófilos, após a agregação induzida por antígeno de anticorpos IgE específicos ligados ao receptor IgE (FcεRI)1. O diagnóstico clínico de anafilaxia a NMBA é baseado nesse paradigma de IgE. Os cátions de amônio quaternário NMBA são considerados seus principais epítopos alergênicos2, mesmo que os pacientes raramente sejam hipersensíveis a vários NMBA, mesmo NMBA intimamente relacionados, como rocurônio e vecurônio, que derivam um do outro, sugerindo que os anticorpos podem se ligar a estruturas específicas de NMBA diferentes dos amônios quaternários. Os anticorpos podem até interagir com o NMBA como um epítopo "inteiro" devido ao tamanho muito reduzido do NMBA; NMBA realmente variam de 300-1.000 Da. Curiosamente, 10-20% dos pacientes que apresentam anafilaxia induzida por NMBA não apresentam nenhum sinal biológico de ativação imune dependente de IgE, sugestivo de outros mecanismos potenciais. 4 Uma via de anticorpo IgG foi recentemente descrita na anafilaxia humana induzida por NMBA, levando à liberação do Fator Ativador de Plaquetas, ativação de neutrófilos e plaquetas, o que pode agravar a anafilaxia em combinação com a via de IgE ou subjacente à anafilaxia na ausência de IgE específica.

A outra reação adversa mais comum não é de natureza alérgica e se deve à presença prolongada de NMBA após a cirurgia, ou seja, "curarização residual". Essa complicação muito frequente (até 83% dos pacientes) leva a eventos pulmonares pós-operatórios adversos, disfunção faríngea, reintubação traqueal urgente e permanência prolongada em unidades de recuperação pós-anestésica que acarretam alto custo econômico13. A primeira opção para reversão farmacológica do bloqueio neuromuscular, a prostigmina (usada para reversão do atracúrio), restringe-se às situações em que metade da reversão espontânea é eficaz. A segunda é uma ciclodextrina sintética, sugamadex, que captura rocurônio ou vecurônio in vivo minutos após a injeção. A reversão instantânea do bloqueio pode ser necessária, como em cenários de intubação difíceis, explicando que tem sido considerado economicamente vantajoso administrar sugamadex, apesar do custo de US$ 100/dose, levando a uma economia de US$ 400 a US$ 3.000 por paciente.

Com base em fortes resultados preliminares, nosso estudo propõe caracterizar repertórios de anticorpos antidrogas em pacientes com vários NMBA ou antibióticos-anafilaxia, descrever vias de ativação que levam à anafilaxia, desenvolver e validar moléculas diagnósticas e terapêuticas para melhorar a triagem de pacientes, NMBA-anafilaxia e reverter bloqueio neuromuscular profundo.