Une étude de TFX05-01 chez des patients atteints de tumeurs solides avancées

Critère d'intégration:

• Participants masculins ou féminins âgés de ≥ 18 ans au moment du dépistage. Et participants ≤75 ans pour la phase Ⅰ.
• Toutes les toxicités d'un traitement antérieur (à l'exception de l'alopécie, de la fatigue ou de la neuropathie périphérique) doivent être revenues au grade 0 ou 1 (NCI CTCAE 5e édition) avant le début du médicament à l'étude.
• - Sujets atteints de tumeurs solides malignes avancées confirmées par histopathologie/cytologie ou diagnostic clinique, qui ne sont pas adaptés à la chirurgie ou à la thérapie locale, ou dont la maladie a progressé après la chirurgie et/ou le traitement standard de dernière ligne et/ou ne peut pas tolérer le traitement standard.
• Les sujets ont au moins une lésion mesurable qui répond aux critères RECIST 1.1. Les lésions préalablement irradiées ne sont pas considérées comme des lésions mesurables sauf si elles montrent une nette progression radiographique après radiothérapie.
• Score d'état de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1.
• Espérance de vie ≥ 12 semaines.
• L'intervalle QTcF cardiaque est ≤ 450 ms chez les hommes et ≤ 470 ms chez les femmes.

• Les tests de laboratoire doivent répondre aux critères suivants :

  1. Fonction hématologique (pas de transfusion sanguine ni de correction du facteur de croissance cellulaire dans les 14 jours précédant le dépistage) : hémoglobine ≥ 90 g/L, numération plaquettaire ≥ 100 × 10^9/L, numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ;
  2. Fonction hépatique et rénale (pas de perfusion d'albumine dans les 14 jours précédant le dépistage) : clairance de la créatinine > 60 mL/min mesurée par l'équation de Cockcroft-Gault. Bilirubine totale sérique ≤ 2,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) ; ALT et AST ≤ 2,5 × LSN (AST et ALT ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des comorbidités métastases hépatiques );
  3. Fonction de coagulation : rapport international normalisé (INR) ≤ 2,3 ou temps de prothrombine partiel activé (APTT) < 1,5 fois la limite supérieure de la normale.
• Aucun antécédent d'alcool, de drogue ou de toxicomanie au cours de l'année écoulée.

• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être en dehors de l'allaitement et avoir un test de grossesse sérique négatif effectué dans les 7 jours précédant le début du traitement. Les sujets féminins infertiles doivent répondre à au moins un des critères suivants :

  1. Statut post-ménopausique, défini comme suit : arrêt des menstruations régulières pendant au moins 12 mois consécutifs, sans autre cause pathologique ou physiologique ; taux sérique d'hormone folliculo-stimulante (FSH) statut post-ménopausique confirmé ;
  2. Avait subi une hystérectomie documentée et/ou une ovariectomie bilatérale ;
  3. Insuffisance ovarienne médicalement confirmée ;
  4. Tous les autres sujets féminins (y compris ceux avec une ligature des trompes) ont été considérés comme fertiles.
• Les sujets féminins et masculins en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception efficace avec leur partenaire (par ex. stérilisation chirurgicale ou contraception par préservatif ou diaphragme associée à un gel spermicide ou à un dispositif intra-utérin) à partir de la participation à l'étude jusqu'à 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.
• Les sujets doivent participer volontairement à l'étude et comprendre pleinement les risques, avoir une bonne observance et signer un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Métastases actives du système nerveux central (SNC) non traitées, métastases cérébrales ou maladie leptoméningée. Les sujets peuvent participer à l'étude si leurs métastases du SNC ont été traitées de manière adéquate et sont stables depuis au moins 4 semaines, comme confirmé par un examen clinique et une imagerie cérébrale (IRM ou TDM) lors du dépistage.
• Plus de 25% de la moelle osseuse avait déjà reçu une radiothérapie.
• Avoir des antécédents d'allergies graves dans le passé ou être allergique à l'un des ingrédients actifs ou inactifs (phosphates, etc.) du médicament à l'étude.
• Chirurgie majeure autre que la chirurgie diagnostique dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Sujets ayant reçu une radiothérapie, une intervention chirurgicale, une chimiothérapie, une immunothérapie, une thérapie biologique contre le cancer, une thérapie ciblée ou une hormonothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (exceptions : la thérapie à la nitrosourée ou à la mitomycine C nécessite une période de sevrage de 6 semaines ; fluorouracile oral, nécessitant une période de sevrage de 2 semaines ; la thérapie ciblée par petites molécules nécessite une période de sevrage de 2 semaines).
• Tendance hémorragique et antécédents de thrombose : (1) Symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique manifeste dans les 3 mois précédant le dépistage ; (2) Antécédents de saignements gastro-intestinaux ou tendance nette aux saignements gastro-intestinaux dans les 6 mois précédant le dépistage ; (3) Événements thrombotiques artériels/veineux, tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris un accident ischémique transitoire), dans les 6 mois précédant le dépistage.
• Antécédents de maladie cardiovasculaire sévère : (1) insuffisance cardiaque congestive de grade 3 et 4 de la NYHA (New York Heart Association) ; (2) angine de poitrine instable ou angine de poitrine nouvellement diagnostiquée ou infarctus du myocarde dans les 12 mois précédant le dépistage ; (3) Cardiopathie valvulaire CTCAE ≥ grade 2 ; (4) hypertension artérielle (pression artérielle systolique > 150 mmHg ou pression artérielle diastolique > 90 mmHg) mal contrôlée par les médicaments.
• Les sujets ont une maladie auto-immune active, connue ou suspectée.
• Ascite cliniquement significative, définie comme détectée par un examen physique et nécessitant un contrôle par abdominocentèse, ou une intervention médicale accrue pour maintenir les symptômes (les patients présentant une ascite détectée uniquement par imagerie étaient éligibles).
• Participé à une étude de médicament (diagnostique ou thérapeutique) ou à une étude de dispositif dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Une combinaison d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A et du CYP2C8 a été nécessaire au cours de l'étude.
• Une infection bactérienne, virale ou fongique active qui n'a pas été contrôlée et nécessite un traitement systémique.
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou positif pour la syphilis.
• Sujets féminins qui sont enceintes, qui allaitent ou qui envisagent de devenir enceintes pendant l'étude.
• Maladies ou symptômes concomitants pouvant interférer avec le déroulement de l'étude, ou anomalies physiques que l'investigateur considère comme posant un risque excessif pour les sujets, y compris, mais sans s'y limiter, un ulcère peptique ou une gastrite actifs, des modifications de l'état mental ou des anomalies mentales pouvant interférer avec la compréhension du sujet du consentement éclairé.
• Sujets qui ne veulent pas ou ne peuvent pas se conformer au protocole d'étude pour quelque raison que ce soit.
• Sujets jugés par l'investigateur comme inaptes à participer à l'essai.