Un estudio de TFX05-01 en pacientes con tumores sólidos avanzados

Criterios de inclusión:

• Participantes masculinos o femeninos ≥ 18 años de edad en el momento de la selección. Y participantes ≤75 años para la fase Ⅰ.
• Todas las toxicidades de la terapia anterior (excepto la alopecia, la fatiga o la neuropatía periférica) deben haber regresado al grado 0 o 1 (NCI CTCAE 5.ª edición) antes de iniciar el fármaco del estudio.
• Sujetos con tumores sólidos malignos avanzados confirmados por histopatología/citología o diagnóstico clínico, que no son aptos para cirugía o terapia local, o cuya enfermedad ha progresado después de la cirugía y/o terapia estándar de última línea y/o no pueden tolerar la terapia estándar.
• Los sujetos tienen al menos una lesión medible que cumple con los criterios RECIST 1.1. Las lesiones previamente irradiadas no se consideran lesiones medibles a menos que muestren una clara progresión radiográfica después de la radioterapia.
• Puntuación del estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.
• Esperanza de vida ≥ 12 semanas.
• El intervalo QTcF cardíaco es ≤ 450 ms en hombres y ≤ 470 ms en mujeres.

• Las pruebas de laboratorio deben cumplir con los siguientes criterios:

  1. Función hematológica (sin transfusión de sangre ni corrección del factor de crecimiento celular en los 14 días previos a la selección): hemoglobina ≥ 90 g/L, recuento de plaquetas ≥ 100 × 10^9/L, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10^9/L ;
  2. Función hepática y renal (sin infusión de albúmina en los 14 días previos a la selección): aclaramiento de creatinina >60 ml/min medido por la ecuación de Cockcroft-Gault. Bilirrubina sérica total ≤ 2,5 veces el límite superior normal (ULN); ALT y AST≤2,5 × ULN (AST y ALT ≤5×LSN para pacientes con comorbilidades metástasis hepáticas);
  3. Función de coagulación: Razón internacional normalizada (INR) ≤2,3 o tiempo de protrombina parcial activado (TTPA) < 1,5 veces el límite superior de la normalidad.
• Sin antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias en el último año.

• Las mujeres en edad fértil deben no estar en período de lactancia y tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento. Las mujeres infértiles deben cumplir al menos uno de los siguientes criterios:

  1. Estado posmenopáusico, definido como sigue: cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos, sin otra causa patológica o fisiológica; el nivel sérico de hormona estimulante del folículo (FSH) confirmó el estado posmenopáusico;
  2. Haberse sometido a una histerectomía documentada y/u ovariectomía bilateral;
  3. Insuficiencia ovárica médicamente confirmada;
  4. Todas las demás mujeres (incluidas aquellas con ligadura de trompas) se consideraron fértiles.
• Los sujetos femeninos y masculinos con potencial reproductivo deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos con su pareja (p. esterilización quirúrgica o anticonceptivos con preservativo o diafragma combinados con gel espermicida o dispositivo intrauterino) desde la participación en el estudio hasta 3 meses después de la última dosis del fármaco del estudio.
• Los sujetos deben participar voluntariamente en el estudio y comprender completamente los riesgos, tener un buen cumplimiento y firmar un consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Metástasis activas del sistema nervioso central (SNC), metástasis cerebrales o enfermedad leptomeníngea no tratadas. Los sujetos pueden participar en el estudio si sus metástasis del SNC se trataron adecuadamente y permanecieron estables durante al menos 4 semanas, según lo confirmado por el examen clínico y las imágenes cerebrales (IRM o TC) durante la selección.
• Más del 25% de la médula ósea había recibido previamente radioterapia.
• Tiene antecedentes de alergias graves en el pasado o es alérgico a cualquier ingrediente activo o inactivo (fosfatos, etc.) del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor que no sea cirugía de diagnóstico dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Sujetos que recibieron radioterapia, cirugía, quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica para el cáncer, terapia dirigida o terapia hormonal dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (excepciones: la terapia con nitrosourea o mitomicina C necesita un período de lavado de 6 semanas; fluorouracilo oral, que requiere un período de lavado de 2 semanas; la terapia dirigida de moléculas pequeñas requiere un período de lavado de 2 semanas).
• Tendencia al sangrado e historial de trombosis: (1) Síntomas de sangrado clínicamente significativos o clara tendencia al sangrado dentro de los 3 meses anteriores a la selección; (2) Antecedentes de hemorragia gastrointestinal o clara tendencia a la hemorragia gastrointestinal en los 6 meses anteriores a la selección; (3) Eventos trombóticos arteriales/venosos, como accidente cerebrovascular (incluido el ataque isquémico transitorio), dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Antecedentes de enfermedad cardiovascular grave: (1) insuficiencia cardíaca congestiva de grado 3 y 4 de la NYHA (Asociación del Corazón de Nueva York); (2) angina inestable o angina recién diagnosticada o infarto de miocardio dentro de los 12 meses anteriores a la selección; (3) enfermedad cardíaca valvular de grado 2 CTCAE ≥; (4) hipertensión (presión arterial sistólica >150 mmHg o presión arterial diastólica >90 mmHg) mal controlada con fármacos.
• Los sujetos tienen alguna enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechosa.
• Ascitis clínicamente significativa, definida como detectada por examen físico y que requiere control por abdominocentesis, o mayor intervención médica para mantener los síntomas (los pacientes con ascitis detectada solo por imágenes fueron elegibles).
• Participó en un estudio de medicamentos (diagnóstico o terapéutico) o estudio de dispositivos dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
• Se requirió una combinación de potentes inhibidores o inductores de CYP3A y CYP2C8 durante el estudio.
• Una infección bacteriana, viral o fúngica activa que no ha sido controlada y requiere tratamiento sistémico.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o positivo para sífilis.
• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o planeando quedar embarazadas durante el estudio.
• Enfermedades o síntomas concomitantes que puedan interferir con la realización del estudio, o anomalías físicas que el investigador considere que representan un riesgo excesivo para los sujetos, incluidas, entre otras, úlcera péptica activa o gastritis, cambios en el estado mental o anomalías mentales que puedan interferir con la comprensión del sujeto del consentimiento informado.
• Sujetos que no quieran o no puedan cumplir con el protocolo del estudio por cualquier motivo.
• Sujetos que el investigador considere inadecuados para participar en el ensayo.