Исследование TFX05-01 у пациентов с запущенными солидными опухолями

Критерии включения:

• Участники мужского или женского пола в возрасте ≥ 18 лет на момент скрининга. И участники ≤75 лет для этапа Ⅰ.
• Все токсические эффекты предшествующей терапии (за исключением алопеции, утомляемости или периферической невропатии) должны были вернуться к степени 0 или 1 (5-е издание NCI CTCAE) до начала приема исследуемого препарата.
• Субъекты с запущенными злокачественными солидными опухолями, подтвержденными гистопатологией/цитологией или клиническим диагнозом, которые не подходят для хирургического вмешательства или местной терапии, или чье заболевание прогрессировало после хирургического вмешательства и/или стандартной терапии последней линии и/или не может переносить стандартную терапию.
• У субъектов есть по крайней мере одно измеримое поражение, соответствующее критериям RECIST 1.1. Поражения, ранее облученные, не считаются поддающимися измерению поражениями, если они не показывают явного рентгенологического прогрессирования после лучевой терапии.
• Оценка состояния эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
• Сердечный интервал QTcF составляет ≤ 450 мс у мужчин и ≤ 470 мс у женщин.

• Лабораторные исследования должны соответствовать следующим критериям:

  1. Гематологическая функция (без переливания крови или коррекции фактора роста клеток в течение 14 дней до скрининга): гемоглобин ≥ 90 г/л, количество тромбоцитов ≥ 100 × 10^9/л, абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1,5 × 10^9/л ;
  2. Функция печени и почек (не вводили альбумин в течение 14 дней до скрининга): клиренс креатинина >60 мл/мин, определяемый по уравнению Кокрофта-Голта. Общий билирубин сыворотки ≤2,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН); АЛТ и АСТ ≤2,5×ВГН (АСТ и АЛТ ≤5×ВГН для пациентов с сопутствующими заболеваниями с метастазами в печень);
  3. Коагуляционная функция: международное нормализованное отношение (МНО) ≤2,3 или активированное частичное протромбиновое время (АЧТВ) <1,5 раза выше верхней границы нормы.
• Отсутствие истории злоупотребления алкоголем, наркотиками или психоактивными веществами за последний год.

• Женщины детородного возраста должны быть не в период лактации и иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней до начала лечения. Бесплодные женщины должны соответствовать хотя бы одному из следующих критериев:

  1. Постменопаузальный статус, определяемый следующим образом: прекращение регулярных менструаций в течение как минимум 12 месяцев подряд без какой-либо другой патологической или физиологической причины; уровень сывороточного фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) подтверждает постменопаузальный статус;
  2. Перенесла задокументированную гистерэктомию и/или двустороннюю овариэктомию;
  3. Медицински подтвержденная недостаточность яичников;
  4. Все остальные субъекты женского пола (включая женщин с перевязкой маточных труб) считались фертильными.
• Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом должны договориться об использовании эффективной контрацепции со своим партнером (например, хирургическая стерилизация или презерватив или диафрагменная контрацепция в сочетании со спермицидным гелем или внутриматочной спиралью) от участия в исследовании до 3 месяцев после последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты должны добровольно участвовать в исследовании и полностью понимать риски, иметь хорошее согласие и подписать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Нелеченые активные метастазы в центральную нервную систему (ЦНС), метастазы в головной мозг или лептоменингеальное заболевание. Субъекты могут участвовать в исследовании, если их метастазы в ЦНС были адекватно пролечены и оставались стабильными в течение как минимум 4 недель, что подтверждается клиническим обследованием и визуализацией головного мозга (МРТ или КТ) во время скрининга.
• Более 25% костного мозга ранее подвергались лучевой терапии.
• Иметь в прошлом тяжелую аллергию или аллергию на какие-либо активные или неактивные ингредиенты (фосфаты и т. д.) исследуемого препарата.
• Крупная операция, кроме диагностической, в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Субъекты, которые получали лучевую терапию, хирургическое вмешательство, химиотерапию, иммунотерапию, биологическую терапию рака, таргетную терапию или гормональную терапию в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата (исключения: терапия нитромочевиной или митомицином С требует 6-недельного периода вымывания; пероральный фторурацил, требующий 2-недельного периода вымывания; таргетная терапия малыми молекулами требует 2-недельного периода вымывания).
• Склонность к кровотечениям и тромбозы в анамнезе: (1) Клинически значимые симптомы кровотечения или отчетливая склонность к кровотечениям в течение 3 месяцев до скрининга; (2) желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе или отчетливая тенденция к желудочно-кишечному кровотечению в течение 6 месяцев до скрининга; (3) Артериальные/венозные тромботические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторную ишемическую атаку), в течение 6 месяцев до скрининга.
• Тяжелые сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе: (1) застойная сердечная недостаточность 3 и 4 степени по NYHA (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация); (2) нестабильная стенокардия или впервые диагностированная стенокардия или инфаркт миокарда в течение 12 месяцев до скрининга; (3) клапанный порок сердца CTCAE ≥ 2 степени; (4) гипертония (систолическое артериальное давление> 150 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление> 90 мм рт. ст.), плохо контролируемая лекарствами.
• Субъекты имеют любое активное, известное или подозреваемое аутоиммунное заболевание.
• Клинически значимый асцит, определяемый как обнаруженный при физикальном обследовании и требующий контроля с помощью абдоминоцентеза или усиленного медицинского вмешательства для поддержания симптомов (пациенты с асцитом, обнаруженным только при визуализации, подходили).
• Участвовал в исследовании препарата (диагностическом или терапевтическом) или исследовании устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• Во время исследования требовалась комбинация мощных ингибиторов или индукторов CYP3A и CYP2C8.
• Активная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, которая не контролируется и требует системного лечения.
• Известное заражение вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или положительный результат на сифилис.
• Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Сопутствующие заболевания или симптомы, которые могут помешать проведению исследования, или физические аномалии, которые, по мнению исследователя, представляют чрезмерный риск для субъектов, включая, помимо прочего, активную пептическую язву или гастрит, изменения в психическом статусе или психические аномалии, которые могут вмешиваться в понимание субъектом информированного согласия.
• Субъекты, которые по какой-либо причине не желают или не могут соблюдать протокол исследования.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, не подходят для участия в исследовании.