Uno studio su TFX05-01 in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

• Partecipanti di sesso maschile o femminile di età ≥ 18 anni al momento dello screening. E partecipanti di età ≤75 anni per la fase Ⅰ.
• Tutte le tossicità della terapia precedente (ad eccezione di alopecia, affaticamento o neuropatia periferica) devono essere tornate al grado 0 o 1 (NCI CTCAE 5a edizione) prima dell'inizio del farmaco in studio.
• Soggetti con tumori solidi maligni avanzati confermati da istopatologia/citologia o diagnosi clinica, che non sono idonei per la chirurgia o la terapia locale, o la cui malattia è progredita dopo l'intervento chirurgico e/o la terapia standard di ultima linea e/o non possono tollerare la terapia standard.
• I soggetti hanno almeno una lesione misurabile che soddisfa i criteri RECIST 1.1. Le lesioni precedentemente irradiate non sono considerate lesioni misurabili a meno che non mostrino una chiara progressione radiografica dopo la radioterapia.
• Punteggio del performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1.
• Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.
• L'intervallo QTcF cardiaco è ≤ 450 ms nei maschi e ≤ 470 ms nelle femmine.

• I test di laboratorio devono soddisfare i seguenti criteri:

  1. Funzione ematologica (nessuna trasfusione di sangue o correzione del fattore di crescita cellulare nei 14 giorni precedenti lo screening): emoglobina ≥ 90 g/L, conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L, conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/L ;
  2. Funzionalità epatica e renale (nessuna infusione di albumina nei 14 giorni precedenti lo screening): clearance della creatinina >60 mL/min misurata mediante l'equazione di Cockcroft-Gault. Bilirubina totale sierica ≤2,5 volte il limite superiore della norma (ULN); ALT e AST≤2,5 × ULN (AST e ALT ≤5×ULN per pazienti con comorbidità metastasi epatiche);
  3. Funzione di coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤2,3 o tempo di protrombina parziale attivato (APTT) <1,5 volte il limite superiore del normale.
• Nessuna storia di abuso di alcol, droghe o sostanze nell'ultimo anno.

• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento e avere un test di gravidanza su siero negativo eseguito entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento. I soggetti di sesso femminile infertili devono soddisfare almeno uno dei seguenti criteri:

  1. Stato di postmenopausa, definito come segue: cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi, senza altra causa patologica o fisiologica; livello sierico di ormone follicolo-stimolante (FSH) confermato stato postmenopausale;
  2. Aveva subito un'isterectomia documentata e/o ovariectomia bilaterale;
  3. Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico;
  4. Tutti gli altri soggetti di sesso femminile (compresi quelli con legatura delle tube) sono stati considerati fertili.
• I soggetti di sesso femminile e maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace con il proprio partner (ad es. sterilizzazione chirurgica o contraccezione del preservativo o del diaframma combinata con gel spermicida o dispositivo intrauterino) dalla partecipazione allo studio fino a 3 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
• I soggetti devono partecipare volontariamente allo studio e comprendere appieno i rischi, avere una buona compliance e firmare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) attive non trattate, metastasi cerebrali o malattia leptomeningea. I soggetti possono partecipare allo studio se le loro metastasi del sistema nervoso centrale sono state adeguatamente trattate e sono rimaste stabili per almeno 4 settimane, come confermato dall'esame clinico e dall'imaging cerebrale (MRI o TC) durante lo screening.
• Più del 25% del midollo osseo era stato precedentemente sottoposto a radioterapia.
• Avere una storia di gravi allergie in passato o essere allergici a qualsiasi ingrediente attivo o inattivo (fosfati, ecc.) del farmaco oggetto dello studio.
• Chirurgia maggiore diversa dalla chirurgia diagnostica entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Soggetti che hanno ricevuto radioterapia, chirurgia, chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica per il cancro, terapia mirata o terapia ormonale entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio (eccezioni: la terapia con nitrosourea o mitomicina C richiede un periodo di sospensione di 6 settimane; fluorouracile orale, che richiede un periodo di sospensione di 2 settimane; la terapia mirata a piccole molecole richiede un periodo di sospensione di 2 settimane).
• Tendenza al sanguinamento e storia di trombosi: (1) Sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o chiara tendenza al sanguinamento entro 3 mesi prima dello screening; (2) Storia di sanguinamento gastrointestinale o chiara tendenza al sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi prima dello screening; (3) Eventi trombotici arteriosi/venosi, come accidenti cerebrovascolari (incluso attacco ischemico transitorio), entro 6 mesi prima dello screening.
• Storia di gravi malattie cardiovascolari: (1) insufficienza cardiaca congestizia di grado 3 e 4 della NYHA (New York Heart Association); (2) angina instabile o angina di nuova diagnosi o infarto del miocardio entro 12 mesi prima dello screening; (3) cardiopatia valvolare CTCAE ≥ grado 2; (4) ipertensione (pressione arteriosa sistolica>150 mmHg o pressione arteriosa diastolica>90 mmHg) scarsamente controllata dai farmaci.
• - I soggetti hanno una malattia autoimmune attiva, nota o sospetta.
• Ascite clinicamente significativa, definita come rilevata dall'esame obiettivo e che richiede il controllo mediante addominocentesi o aumento dell'intervento medico per mantenere i sintomi (i pazienti con ascite rilevata solo mediante imaging erano ammissibili).
• - Partecipazione a uno studio sul farmaco (diagnostico o terapeutico) o studio del dispositivo entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
• Durante lo studio è stata richiesta una combinazione di potenti inibitori o induttori di CYP3A e CYP2C8.
• Un'infezione batterica, virale o fungina attiva che non è stata controllata e richiede un trattamento sistemico.
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o positivo alla sifilide.
• Soggetti di sesso femminile in gravidanza, allattamento o che stanno pianificando una gravidanza durante lo studio.
• Malattie o sintomi concomitanti che possono interferire con la conduzione dello studio, o anomalie fisiche che lo sperimentatore ritiene rappresentino un rischio eccessivo per i soggetti, inclusi ma non limitati a ulcera peptica attiva o gastrite, cambiamenti nello stato mentale o anomalie mentali che possono interferire con la comprensione del consenso informato da parte del soggetto.
• Soggetti che non vogliono o non sono in grado di rispettare il protocollo di studio per qualsiasi motivo.
• Soggetti che sono giudicati dallo sperimentatore non idonei a partecipare allo studio.