Badanie TFX05-01 u pacjentów z zaawansowanymi guzami litymi

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥ 18 lat w momencie badania przesiewowego. A uczestnicy w wieku ≤75 lat dla fazy Ⅰ.
• Wszystkie toksyczności z wcześniejszej terapii (z wyjątkiem łysienia, zmęczenia lub neuropatii obwodowej) muszą powrócić do stopnia 0 lub 1 (wydanie 5 NCI CTCAE) przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• Pacjenci z zaawansowanymi złośliwymi guzami litymi potwierdzonymi histopatologicznie/cytologicznie lub klinicznie, którzy nie kwalifikują się do zabiegu chirurgicznego lub terapii miejscowej lub których choroba postępuje po operacji i/lub standardowej terapii ostatniej linii i/lub nie tolerują standardowej terapii.
• Pacjenci mają co najmniej jedną mierzalną zmianę, która spełnia kryteria RECIST 1.1. Zmiany wcześniej napromieniane nie są uważane za zmiany mierzalne, chyba że wykazują wyraźną progresję radiograficzną po radioterapii.
• Ocena stanu sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1.
• Oczekiwana długość życia ≥ 12 tygodni.
• Sercowy odstęp QTcF wynosi ≤ 450 ms u mężczyzn i ≤ 470 ms u kobiet.

• Badania laboratoryjne muszą spełniać następujące kryteria:

  1. Czynność hematologiczna (brak transfuzji krwi lub korekcji czynnika wzrostu komórek w ciągu 14 dni przed skriningiem): hemoglobina ≥ 90 g/l, liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/l, bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10^9/l ;
  2. Czynność wątroby i nerek (brak wlewu albuminy w ciągu 14 dni przed badaniem przesiewowym): klirens kreatyniny >60 ml/min mierzony równaniem Cockcrofta-Gaulta. Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤2,5 razy powyżej górnej granicy normy (GGN); ALT i AST ≤2,5 × ULN (AspAT i ALT ≤5 × ULN u pacjentów ze współistniejącymi przerzutami do wątroby);
  3. Czynność krzepnięcia: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤2,3 lub czas częściowej protrombiny po aktywacji (APTT) <1,5-krotność górnej granicy normy.
• Brak historii nadużywania alkoholu, narkotyków lub substancji odurzających w ciągu ostatniego roku.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą nie karmić piersią i mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy wykonanego w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia. Niepłodne kobiety muszą spełniać co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  1. Stan pomenopauzalny, definiowany następująco: ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy, bez innej patologicznej lub fizjologicznej przyczyny; poziom hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy potwierdzony stan pomenopauzalny;
  2. przeszła udokumentowaną histerektomię i/lub obustronne wycięcie jajników;
  3. medycznie potwierdzona niewydolność jajników;
  4. Wszystkie inne kobiety (w tym te z podwiązaniem jajowodów) uznano za płodne.
• Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie skutecznej antykoncepcji ze swoim partnerem (np. sterylizacja chirurgiczna lub antykoncepcja prezerwatywa lub diafragma w połączeniu z żelem plemnikobójczym lub wkładką domaciczną) od udziału w badaniu do 3 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• Uczestnicy muszą dobrowolnie uczestniczyć w badaniu iw pełni rozumieć ryzyko, przestrzegać zaleceń i podpisać świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Nieleczone czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN), przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci mogą uczestniczyć w badaniu, jeśli ich przerzuty do OUN były odpowiednio leczone i były stabilne przez co najmniej 4 tygodnie, co zostało potwierdzone badaniem klinicznym i obrazowaniem mózgu (MRI lub CT) podczas badań przesiewowych.
• Ponad 25% szpiku kostnego zostało wcześniej poddane radioterapii.
• Mieć w przeszłości poważne alergie lub mieć alergię na jakiekolwiek aktywne lub nieaktywne składniki (fosforany itp.) badanego leku.
• Duży zabieg chirurgiczny inny niż zabieg diagnostyczny w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Osoby, które otrzymały radioterapię, operację, chemioterapię, immunoterapię, terapię biologiczną raka, terapię celowaną lub terapię hormonalną w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku (wyjątki: terapia nitrozomocznikiem lub mitomycyną C wymaga 6-tygodniowego okresu wypłukiwania; doustny fluorouracyl, wymagający 2-tygodniowego okresu wypłukiwania; ukierunkowana terapia drobnocząsteczkowa wymaga 2-tygodniowego okresu wypłukiwania).
• Skłonność do krwawień i historia zakrzepicy: (1) Klinicznie istotne objawy krwawień lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (2) Krwawienie z przewodu pokarmowego w wywiadzie lub wyraźna skłonność do krwawień z przewodu pokarmowego w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (3) Tętnicze/żylne incydenty zakrzepowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijający atak niedokrwienny), w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Historia ciężkiej choroby sercowo-naczyniowej: (1) zastoinowa niewydolność serca stopnia 3 i 4 NYHA (New York Heart Association); (2) niestabilna dławica piersiowa lub nowo rozpoznana dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym; (3) wada zastawkowa serca stopnia ≥ 2 wg CTCAE; (4) nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe >150 mmHg lub rozkurczowe >90 mmHg) słabo kontrolowane lekami.
• Pacjenci mają jakąkolwiek aktywną, znaną lub podejrzewaną chorobę autoimmunologiczną.
• Klinicznie istotne wodobrzusze, zdefiniowane jako wykryte w badaniu fizykalnym i wymagające kontroli przez nakłucie brzucha lub zwiększonej interwencji medycznej w celu utrzymania objawów (pacjenci z wodobrzuszem wykrytym tylko za pomocą badań obrazowych kwalifikowali się).
• Uczestniczyli w badaniu leku (diagnostycznym lub terapeutycznym) lub badaniu urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku.
• Podczas badania wymagane było połączenie silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A i CYP2C8.
• Aktywna infekcja bakteryjna, wirusowa lub grzybicza, która nie była kontrolowana i wymaga leczenia ogólnoustrojowego.
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) lub kiła.
• Kobiety, które są w ciąży, karmią piersią lub planują zajść w ciążę podczas badania.
• Współistniejące choroby lub objawy, które mogą zakłócać prowadzenie badania, lub nieprawidłowości fizyczne, które zdaniem badacza stanowią nadmierne ryzyko dla uczestników, w tym między innymi czynny wrzód trawienny lub zapalenie błony śluzowej żołądka, zmiany stanu psychicznego lub nieprawidłowości psychiczne, które mogą ingerować w zrozumienie świadomej zgody przez podmiot.
• Osoby, które z jakiegokolwiek powodu nie chcą lub nie mogą zastosować się do protokołu badania.
• Osoby, które badacz uznał za nieodpowiednie do udziału w badaniu.