Studie TFX05-01 u pacientů s pokročilými solidními nádory

Kritéria pro zařazení:

• Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let v době screeningu. A účastníci ve věku ≤ 75 let pro fázi Ⅰ.
• Všechny toxicity z předchozí terapie (kromě alopecie, únavy nebo periferní neuropatie) se musí vrátit na stupeň 0 nebo 1 (NCI CTCAE 5. vydání) před zahájením podávání studovaného léku.
• Jedinci s pokročilými zhoubnými solidními nádory potvrzenými histopatologií/cytologií nebo klinickou diagnózou, kteří nejsou vhodní pro operaci nebo lokální terapii, nebo jejichž onemocnění po operaci a/nebo standardní terapii poslední linie progredovalo a/nebo nemohou standardní terapii tolerovat.
• Subjekty mají alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje kritéria RECIST 1.1. Léze dříve ozářené se nepovažují za měřitelné léze, pokud po radioterapii nevykazují jasnou radiologickou progresi.
• Skóre stavu výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1.
• Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů.
• Srdeční QTcF interval je ≤ 450 ms u mužů a ≤ 470 ms u žen.

• Laboratorní testy musí splňovat následující kritéria:

  1. Hematologická funkce (bez krevní transfuze nebo korekce buněčného růstového faktoru během 14 dnů před screeningem): hemoglobin ≥ 90 g/l, počet krevních destiček ≥ 100 × 10^9/l, absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10^9/l ;
  2. Funkce jater a ledvin (žádná infuze albuminu během 14 dnů před screeningem): clearance kreatininu >60 ml/min měřená Cockcroft-Gaultovou rovnicí. Celkový bilirubin v séru ≤ 2,5násobek horní hranice normálu (ULN); ALT a AST ≤ 2,5 × ULN (AST a ALT ≤ 5 × ULN pro pacienty s komorbiditami jaterními metastázami);
  3. Koagulační funkce: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 2,3 nebo aktivovaný parciální protrombinový čas (APTT) < 1,5násobek horní hranice normálu.
• Žádná historie zneužívání alkoholu, drog nebo návykových látek za poslední rok.

• Ženy ve fertilním věku musí být nekojící a musí mít negativní těhotenský test v séru do 7 dnů před zahájením léčby. Neplodné ženy musí splňovat alespoň jedno z následujících kritérií:

  1. Postmenopauzální stav, definovaný následovně: zastavení pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců, bez jiné patologické nebo fyziologické příčiny; hladina sérového folikuly stimulujícího hormonu (FSH) potvrzená postmenopauzálním stavem;
  2. podstoupila dokumentovanou hysterektomii a/nebo bilaterální ooforektomii;
  3. Lékařsky potvrzené selhání vaječníků;
  4. Všechny ostatní ženy (včetně těch s podvázáním vejcovodů) byly považovány za fertilní.
• Ženské a mužské subjekty s reprodukčním potenciálem musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce se svým partnerem (např. chirurgická sterilizace nebo kondomová nebo brániční antikoncepce kombinovaná se spermicidním gelem nebo nitroděložním tělískem) od účasti ve studii do 3 měsíců po poslední dávce studovaného léku.
• Subjekty se musí dobrovolně účastnit studie a plně rozumět rizikům, mít dobrou shodu a podepsat informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Neléčené aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS), mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění. Subjekty se mohou zúčastnit studie, pokud jejich metastázy do CNS byly adekvátně léčeny a byly stabilní po dobu alespoň 4 týdnů, jak bylo potvrzeno klinickým vyšetřením a zobrazením mozku (MRI nebo CT) během screeningu.
• Více než 25 % kostní dřeně bylo předtím léčeno radioterapií.
• Máte v minulosti závažné alergie nebo jste alergičtí na jakékoli aktivní nebo neaktivní složky (fosfáty atd.) studovaného léku.
• Velký chirurgický zákrok jiný než diagnostický během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Subjekty, které podstoupily radiační terapii, chirurgický zákrok, chemoterapii, imunoterapii, biologickou terapii rakoviny, cílenou terapii nebo hormonální terapii během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku (výjimky: terapie nitrosomočovinou nebo mitomycinem C vyžaduje 6týdenní vymývací období; perorální fluorouracil, vyžadující 2týdenní vymývací období; cílená terapie s malými molekulami vyžaduje 2týdenní vymývací období).
• Tendence ke krvácení a trombóza v anamnéze: (1) Klinicky významné krvácivé příznaky nebo zřetelná tendence ke krvácení do 3 měsíců před screeningem; (2) Anamnéza gastrointestinálního krvácení nebo tendence ke zřetelnému gastrointestinálnímu krvácení během 6 měsíců před screeningem; (3) Arteriální/venózní trombotické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky), během 6 měsíců před screeningem.
• Závažné kardiovaskulární onemocnění v anamnéze: (1) městnavé srdeční selhání 3. a 4. stupně NYHA (New York Heart Association); (2) nestabilní angina pectoris nebo nově diagnostikovaná angina pectoris nebo infarkt myokardu během 12 měsíců před screeningem; (3) CTCAE ≥ 2. stupeň chlopenní choroby srdeční; (4) hypertenze (systolický krevní tlak > 150 mmHg nebo diastolický krevní tlak > 90 mm Hg) špatně kontrolovaná léky.
• Subjekty mají jakékoli aktivní, známé nebo suspektní autoimunitní onemocnění.
• Klinicky významný ascites, definovaný jako detekovaný fyzikálním vyšetřením a vyžadující kontrolu abdominocentézou nebo zvýšenou lékařskou intervenci k udržení symptomů (vhodní byli pacienti s ascitem detekovaným pouze zobrazením).
• Účast na lékové studii (diagnostické nebo terapeutické) nebo studii zařízení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku.
• Během studie byla vyžadována kombinace silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A a CYP2C8.
• Aktivní bakteriální, virová nebo plísňová infekce, která nebyla kontrolována a vyžaduje systémovou léčbu.
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo pozitivní na syfilis.
• Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět během studie.
• Doprovodná onemocnění nebo symptomy, které mohou interferovat s prováděním studie, nebo fyzické abnormality, které zkoušející považuje za nadměrné riziko pro subjekty, včetně, ale bez omezení, aktivního peptického vředu nebo gastritidy, změn duševního stavu nebo mentálních abnormalit, které mohou zasahovat do chápání informovaného souhlasu subjektu.
• Subjekty, které z jakéhokoli důvodu nechtějí nebo nejsou schopny dodržovat protokol studie.
• Subjekty, které jsou zkoušejícím posouzeny jako nevhodné k účasti na hodnocení.