Inhibiteur de l'autophagie ezurpimtrostat en association avec atezolizumab-bevacizumab dans le traitement de première intention du carcinome hépatocellulaire non résécable (ABE-LIVER)

Critère d'intégration:

1. Hommes ou femmes ≥ 18 ans
2. Histologiquement confirmé (biopsie hépatique dans les 6 mois précédents) et documenté CHC non résécable ou métastatique
3. Aucun traitement systémique antérieur pour le CHC avancé
4. Charge tumorale hépatique < 50 % du foie (selon le jugement de l'investigateur)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sans antécédent de décompensation cirrhotique au cours des 6 derniers mois
6. Traitement antiviral requis chez les patients atteints du virus de l'hépatite B (antigène de l'hépatite B positif)
7. Présence d'une tumeur mesurable selon les critères RECIST v1.1
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
9. Espérance de vie ≥ 12 semaines
10. En cas de cirrhose, la dernière détection des varices oesophagiennes par endoscopie oesogastroduodénale doit être réalisée dans les 6 derniers mois avant l'inclusion et depuis le diagnostic d'invasion macro-vasculaire

11. Fonction hématologique adéquate avant la première dose d'Ezurpimtrostat, définie comme :

    11.1. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1500 cellules/µL 11.2. Hémoglobine ≥ 9 g/dL sans transfusion dans les 4 semaines précédant la première dose prévue d'Ezurpimtrostat 11.3. Numération plaquettaire > 50 000/µL sans transfusion dans les 2 semaines précédant la première dose prévue d'ezurpimtrostat

12. Fonction rénale adéquate avant la première dose, définie comme 12.1. Créatinine sérique < 1,5 LSN 12.2. Clairance de la créatinine ≥ 30 mL/min/m2 (selon l'équation de Cockroft-Gault de l'urine de 24 heures) si la créatinine ≥ 1,5 X LSN
13. Fonction hépatique adéquate avant la première dose, définie comme AST/ALT ≤ 5 X LSN
14. Les patientes en âge de procréer* doivent avoir un test sanguin de grossesse négatif lors de la sélection et de l'inclusion, et être disposées à utiliser une contraception très efficace**. Il faut conseiller à la patiente de continuer la contraception pendant au moins 6 mois après la fin du dosage. Les femmes dont les menstruations ont cessé depuis plus de 24 mois ou les femmes de tout âge qui ont subi une hystérectomie ou dont les deux ovaires ont été enlevés seront considérées comme n'ayant pas le potentiel de procréer
15. Les patients masculins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception acceptable, à en juger par l'investigateur et le sponsor, et à s'abstenir de donner du sperme à partir du moment du dépistage jusqu'à au moins 6 mois après la fin de l'administration de la dose
16. Se prêtent à la tomodensitométrie (TDM) avec 3 ou 4 phases du foie ou imagerie par résonance magnétique (IRM) de l'abdomen et du bassin, et TDM du thorax, ou IRM du corps entier, pour les mesures initiales de la taille de la tumeur et le suivi ultérieur
17. Absence d'autres anomalies cliniquement pertinentes (c'est-à-dire celles qui ne nécessitent pas d'intervention médicale) pour les résultats des tests de laboratoire de dépistage, tels que jugés par l'investigateur et le promoteur
18. Volonté et capacité à se conformer aux visites prévues, au plan de traitement, aux tests de laboratoire et aux autres procédures d'étude
19. Capable de comprendre et de fournir un consentement éclairé écrit

20. Patients couverts par le système d'assurance maladie

    • Selon les directives du CTFG, une femme est considérée comme ayant un potentiel de procréation (WOCBP), c'est-à-dire fertile, après la ménarche et jusqu'à ce qu'elle devienne post-ménopausique, à moins qu'elle ne soit définitivement stérile. Les méthodes de stérilisation permanente comprennent l'hystérectomie, la salpingectomie bilatérale et l'ovariectomie bilatérale. contraception hormonale progestative seule associée à une inhibition de l'ovulation (orale, injectable, implantable) ; dispositif intra-utérin; système intra-utérin de libération d'hormones; occlusion tubaire bilatérale ; partenaire vasectomisé; abstinence sexuelle.

Critère d'exclusion:

1. Tout antécédent connu d'encéphalopathie
2. Varices œsophagiennes et/ou gastriques non traitées ou incomplètement traitées avec saignement ou à haut risque de saignement
3. Varices oesophagiennes connues avec antécédents récents de saignement (au cours des 6 derniers mois)
4. Épanchement pleural incontrôlé, épanchement péricardique ou ascite nécessitant des procédures de drainage récurrentes
5. CHC fibrolamellaire connu, CHC sarcomatoïde ou cholangiocarcinome mixte et CHC
6. Traitement chronique avec des agents immunosuppresseurs (comme les stéroïdes) ≤ 6 semaines avant la première dose de traitement prévue
7. Interventions chirurgicales majeures, biopsie ouverte ou blessure traumatique importante ≤ 4 semaines avant la première dose de traitement ou anticipation d'une intervention chirurgicale majeure au cours de l'essai, interventions chirurgicales mineures ≤ 1 semaine de la première dose prévue
8. Traitement local du foie dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude ou non-récupération des effets secondaires d'une telle procédure
9. Toute condition cardiovasculaire cliniquement significative jugée par l'investigateur (telle qu'une insuffisance cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou supérieure, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral dans les 3 mois précédant le jour 1 du cycle 1, une hypertension artérielle mal contrôlée, une arythmie instable ou une angine instable)
10. Affection rénale sévère ou incontrôlée
11. Hépatite B chronique non traitée
12. Infection par le VHC
13. Antécédents connus de maladies d'immunodéficience (par exemple, VIH actif)
14. Utilisation de tout médicament concomitant interdit dans les 14 jours suivant la visite de référence/jour 1
15. Contre-indication à une biopsie hépatique complémentaire prévue entre C4 et C5
16. Contre-indication à la perfusion de produit de contraste iodé ou à base de chélate de gadolinium
17. Alcool actuel connu (> 20g/Jour chez les femmes et > 30g/Jour chez les hommes) ou toxicomanie
18. Problèmes de malabsorption (par exemple, pontage gastrique ou patients ayant subi une gastrectomie)
19. Antécédents de maladie leptoméningée
20. Actif ou antécédents de maladie auto-immune
21. Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée, de pneumonie d'origine médicamenteuse ou de pneumonie idiopathique, ou signes de pneumonie active lors du dépistage par tomodensitométrie thoracique
22. Tuberculose active connue
23. Antécédents de malignité autre que le CHC dans les 3 ans précédant le dépistage, à l'exception d'un carcinome basocellulaire cutané, d'un carcinome épidermoïde ou d'un autre cancer de la peau non mélanomateux, d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un cancer de la prostate contrôlé par hormonothérapie (les patients peuvent continuer l'hormonothérapie pendant l'étude)
24. Grossesse ou allaitement, ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans au moins 6 mois après la dernière dose de traitement
25. Métastases du système nerveux central (SNC) symptomatiques, non traitées ou en progression active
26. Douleur liée à la tumeur non contrôlée
27. Hypercalcémie non contrôlée ou symptomatique
28. Traitement avec des agents immunostimulants systémiques
29. Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive
30. Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante
31. Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale, y compris maladie sous-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'une hydratation parentérale de routine
32. Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée
33. Maladie métastatique qui implique les voies respiratoires ou les vaisseaux sanguins majeurs, ou des masses tumorales médiastinales situées au centre
34. Maladie d'organe ou systémique connue cliniquement significative ou potentiellement mortelle telle que, de l'avis de l'investigateur, l'importance de la maladie compromettra la participation du patient à l'essai
35. Intolérance ou hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des composants du médicament à l'étude
36. Sujet en période d'exclusion pour une autre étude
37. Sujet injoignable en cas d'urgence
38. Toutes les personnes protégées : femmes enceintes ou parturientes, mères allaitantes, personnes privées de liberté par décision judiciaire ou administrative, personnes faisant l'objet d'une mesure de protection légale