Ezurpimtrostat Autophagy Inhibitor i kombination med Atezolizumab-Bevacizumab i första linjens behandling av icke-operabelt hepatocellulärt karcinom (ABE-LIVER)

Inklusionskriterier:

1. Hanar eller kvinnor ≥ 18 år
2. Histologiskt bekräftad (leverbiopsi inom 6 föregående månader) och dokumenterad icke resektabel eller metastaserande HCC
3. Ingen tidigare systemisk behandling för avancerad HCC
4. Levertumörbelastning < 50 % av levern (enligt utredarens bedömning)
5. Child-Pugh A (≤ 6) utan någon historia av cirrosdekompensation under de senaste 6 månaderna
6. Antiviral terapi krävs hos hepatit B-viruspatienter (hepatit B-antigenpositiv)
7. Förekomst av en mätbar tumör enligt RECIST v1.1-kriterier
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus ≤ 1
9. Förväntad livslängd ≥ 12 veckor
10. Vid cirros måste sista esofagusvaricer detekteras med esogastroduodenal endoskopi inom de senaste 6 månaderna före inkluderingen och efter diagnosen makrovaskulär invasion

11. Adekvat hematologisk funktion före den första dosen av Ezurpimtrostat, definierad som:

    11.1. Absolut antal neutrofiler ≥ 1500 celler/µL 11,2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL utan transfusion inom 4 veckor före den första planerade dosen av Ezurpimtrostat 11.3. Trombocytantal > 50 000/µL utan transfusion inom 2 veckor före den första planerade dosen av Ezurpimtrostat

12. Tillräcklig njurfunktion före första dosen, definierad som 12.1. Serumkreatinin < 1,5 ULN 12,2. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min/m2 (med Cockroft-Gaults ekvation av 24-timmarsurin) om kreatinin ≥ 1,5 X ULN
13. Adekvat leverfunktion före första dosen, definierad som ASAT/ALT ≤ 5 X ULN
14. Kvinnliga patienter i fertil ålder* måste ha ett negativt graviditetstest i blodet vid screening och baseline och vara villiga att använda ett mycket effektivt** preventivmedel. Patienten bör rådas att fortsätta med preventivmedel i minst 6 månader efter avslutad dosering. Kvinnor med uppehåll i > 24 månader av tidigare förekommande menstruationer, eller kvinnor i alla åldrar som har genomgått en hysterektomi, eller som har tagit bort båda äggstockarna kommer att anses vara av icke-fertil ålder
15. Manliga patienter med reproduktionspotential måste vara villiga att använda en acceptabel preventivmetod, enligt bedömningen av utredare och sponsor, och att avstå från att donera spermier från tidpunkten för screening till minst 6 månader efter avslutad dosadministrering
16. Lämplig för datortomografi (CT) med 3- eller 4-fas lever eller magnetisk resonanstomografi (MRT) av buken och bäckenet, och CT av bröstet, eller MRT av hela kroppen, för initiala tumörstorleksmätningar och efterföljande uppföljning
17. Frånvaro av andra kliniskt relevanta abnormiteter (d.v.s. sådana som inte kräver medicinskt ingripande) för screening av laboratorietestresultat enligt bedömningen av utredaren och sponsorn
18. Vilja och förmåga att följa schemalagda besök, behandlingsplan, laboratorietester och andra studieprocedurer
19. Kunna förstå och ge skriftligt informerat samtycke

20. Patienter som omfattas av sjukförsäkringssystemet

    • Enligt CTFG-riktlinjen anses en kvinna vara fertil (WOCBP), d.v.s. fertil, efter menarche och tills den blir postmenopausal såvida den inte är permanent steril. Permanenta steriliseringsmetoder inkluderar hysterektomi, bilateral salpingektomi och bilateral ooforektomi ** Mycket effektiv preventivmetod inkluderar (enligt CTFG-riktlinjen): kombinerad (innehållande östrogen och gestagen) hormonell preventivmetod associerad med hämning av ägglossning (oral, intravaginal, transdermal); hormonell preventivmetod som endast innehåller gestagen associerad med hämning av ägglossning (oral, injicerbar, implanterbar); spiral; intrauterint hormonfrisättande system; bilateral tubal ocklusion; vasektomiserad partner; sexuell abstinens.

Exklusions kriterier:

1. Någon känd historia av encefalopati
2. Obehandlade eller ofullständigt behandlade esofagus- och/eller magvaricer med blödning eller hög risk för blödning
3. Kända esofagusvaricer med blödning i anamnesen (inom de senaste 6 månaderna)
4. Okontrollerad pleurautgjutning, perikardutgjutning eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer
5. Känd fibrolamellär HCC, sarcomatoid HCC eller blandad kolangiokarcinom och HCC
6. Kronisk behandling med immunsuppressiva medel (som steroider) ≤ 6 veckor före första planerade behandlingsdosen
7. Större kirurgiska ingrepp, öppen biopsi eller betydande traumatisk skada ≤ 4 veckor före första dosen av behandling eller förväntan om större kirurgiskt ingrepp under studiens gång, mindre kirurgiska ingrepp ≤ 1 vecka av den första planerade dosen
8. Lokal terapi för levern inom 28 dagar före påbörjande av studiebehandling eller icke-återhämtning från biverkningar av någon sådan procedur
9. Alla kliniskt signifikanta kardiovaskulära tillstånd som bedömts av utredaren (såsom New York Heart Association klass II eller större hjärtsvikt, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka inom 3 månader före dag 1 av cykel 1, otillräckligt kontrollerad arteriell hypertoni, instabil arytmi, eller instabil angina)
10. Svårt eller okontrollerat njurtillstånd
11. Obehandlad kronisk hepatit B
12. HCV-infektion
13. Känd historia av immunbristsjukdomar (t.ex. aktiv HIV)
14. Användning av förbjudna samtidiga läkemedel inom 14 dagar efter besöket vid baslinjen/dag 1
15. Kontraindikation för ytterligare leverbiopsi planerad mellan C4 och C5
16. Kontraindikation för infusion av joderat kontrastmedel eller gadoliniumkelatbaserad kontrastinfusion
17. Känd aktuell alkohol (> 20 g/dag hos kvinnor och > 30 g/dag hos män) eller missbruk
18. Malabsorptionsproblem (t.ex. gastric bypass eller gastrectomy patienter)
19. Historik av leptomeningeal sjukdom
20. Aktiv eller historia av autoimmun sjukdom
21. Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation, läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi
22. Känd aktiv tuberkulos
23. Historik av annan malignitet än HCC inom 3 år före screening, med undantag för adekvat behandlat hudbasalcellscancer, skivepitelcancer eller annan icke-melanomatös hudcancer, in-situ karcinom i livmoderhalsen eller prostatacancer som är kontrollerad genom hormonbehandling (patienter kan fortsätta med hormonbehandling under studietiden)
24. Graviditet eller amning, eller avsikt att bli gravid under studiebehandlingen eller inom minst 6 månader efter den sista behandlingen
25. Symtomatiska, obehandlade eller aktivt fortskridande metastaser från centrala nervsystemet (CNS).
26. Okontrollerad tumörrelaterad smärta
27. Okontrollerad eller symptomatisk hyperkalcemi
28. Behandling med systemiska immunstimulerande medel
29. Tidigare historia av hypertonisk kris eller hypertensiv encefalopati
30. Bevis på blödande diates eller signifikant koagulopati
31. Historik av tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive subocklusiv sjukdom relaterad till den underliggande sjukdomen eller krav på rutinmässig parenteral hydrering
32. Allvarligt, icke-läkande eller lösande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur
33. Metastaserande sjukdom som involverar stora luftvägar eller blodkärl, eller centralt belägna mediastinala tumörmassor
34. Känd kliniskt signifikant eller livshotande organ- eller systemisk sjukdom så att enligt utredarens åsikt kommer sjukdomens betydelse att äventyra patientens deltagande i prövningen
35. Känd intolerans eller överkänslighet mot den aktiva ingrediensen eller mot någon av komponenterna i studieläkemedlet
36. Försöksperson i uteslutningsperiod för en annan studie
37. Ämne som inte kan kontaktas i en nödsituation
38. Alla skyddade personer: gravida eller förlossande kvinnor, ammande mödrar, personer som är frihetsberövade genom rättsliga eller administrativa beslut, personer som omfattas av en rättsskyddsåtgärd