Inibidor da Autofagia Ezurpimtrostat em Associação com Atezolizumabe-Bevacizumabe no Tratamento de Primeira Linha do Carcinoma Hepatocelular Irressecável (ABE-LIVER)

Critério de inclusão:

1. Homens ou mulheres ≥ 18 anos de idade
2. Confirmado histologicamente (biópsia hepática nos 6 meses anteriores) e CHC não ressecável ou metastático documentado
3. Nenhuma terapia sistêmica prévia para CHC avançado
4. Carga de tumor hepático < 50% do fígado (por julgamento do investigador)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sem história de descompensação cirrótica nos últimos 6 meses
6. Terapia antiviral necessária em pacientes com vírus da hepatite B (antigênio da hepatite B positivo)
7. Presença de um tumor mensurável de acordo com os critérios RECIST v1.1
8. Estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
9. Expectativa de vida ≥ 12 semanas
10. Em caso de cirrose, a última detecção de varizes esofágicas por endoscopia esogastroduodenal deve ser realizada nos últimos 6 meses antes da inclusão e desde o diagnóstico de invasão macrovascular

11. Função hematológica adequada antes da primeira dose de Ezurpimtrostat, definida como:

    11.1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500 células/µL 11.2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sem transfusão dentro de 4 semanas antes da primeira dose planejada de Ezurpimtrostat 11.3. Contagem de plaquetas > 50.000/µL sem transfusão dentro de 2 semanas antes da primeira dose planejada de Ezurpimtrostat

12. Função renal adequada antes da primeira dose, definida como 12.1. Creatinina sérica < 1,5 LSN 12.2. Depuração de creatinina ≥ 30 mL/min/m2 (pela equação de Cockroft-Gault para urina de 24 horas) se creatinina ≥ 1,5 X LSN
13. Função hepática adequada antes da primeira dose, definida como AST/ALT ≤ 5 X LSN
14. Mulheres com potencial para engravidar* devem ter um teste de gravidez de sangue negativo na triagem e no início do estudo e estar dispostas a usar um contraceptivo altamente eficaz**. A paciente deve ser aconselhada a continuar a contracepção por pelo menos 6 meses após o término da dosagem. Mulheres com interrupção por > 24 meses da menstruação anterior, ou mulheres de qualquer idade que fizeram histerectomia ou tiveram ambos os ovários removidos serão consideradas como sem potencial para engravidar
15. Pacientes do sexo masculino com potencial reprodutivo devem estar dispostos a usar um método aceitável de contracepção, conforme julgado pelo Investigador e Patrocinador, e abster-se de doar esperma desde o momento da triagem até pelo menos 6 meses após a conclusão da administração da dose
16. Amenável a tomografia computadorizada (TC) com 3 ou 4 fases do fígado ou ressonância magnética (MRI) do abdome e da pelve e TC do tórax ou RM de corpo inteiro, para medições iniciais do tamanho do tumor e acompanhamento subsequente
17. Ausência de outras anormalidades clinicamente relevantes (ou seja, aquelas que não requerem intervenção médica) para triagem de resultados de testes laboratoriais conforme julgado pelo Investigador e Patrocinador
18. Vontade e capacidade de cumprir consultas agendadas, plano de tratamento, exames laboratoriais e outros procedimentos do estudo
19. Capaz de entender e fornecer consentimento informado por escrito

20. Pacientes cobertos pelo Sistema de Seguro de Saúde

    • De acordo com a diretriz do CTFG, uma mulher é considerada com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja, fértil, após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral ** Os métodos anticoncepcionais altamente eficazes incluem (de acordo com a diretriz do CTFG): contracepção hormonal combinada (contendo estrogênio e progestágeno) associada à inibição da ovulação (oral, intravaginal, transdérmica); contracepção hormonal apenas com progestagênio associada à inibição da ovulação (oral, injetável, implantável); dispositivo intrauterino; sistema liberador de hormônio intrauterino; oclusão tubária bilateral; parceiro vasectomizado; abstinência sexual.

Critério de exclusão:

1. Qualquer história conhecida de encefalopatia
2. Varizes esofágicas e/ou gástricas não tratadas ou tratadas de forma incompleta com sangramento ou alto risco de sangramento
3. Varizes esofágicas conhecidas com história recente de sangramento (nos últimos 6 meses)
4. Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes
5. CHC fibrolamelar conhecido, CHC sarcomatóide ou colangiocarcinoma misto e CHC
6. Tratamento crônico com agentes imunossupressores (como esteróides) ≤ 6 semanas antes da primeira dose planejada de tratamento
7. Grandes procedimentos cirúrgicos, biópsia aberta ou lesão traumática significativa ≤ 4 semanas antes da primeira dose de tratamento ou antecipação de grande procedimento cirúrgico durante o estudo, pequenos procedimentos cirúrgicos ≤ 1 semana da primeira dose planejada
8. Terapia local para o fígado dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo ou não recuperação dos efeitos colaterais de qualquer procedimento
9. Qualquer condição cardiovascular clinicamente significativa conforme julgada pelo investigador (como insuficiência cardíaca Classe II da New York Heart Association ou maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral nos 3 meses anteriores ao Dia 1 do Ciclo 1, hipertensão arterial inadequadamente controlada, arritmia instável ou angina instável)
10. Condição renal grave ou descontrolada
11. Hepatite B crônica não tratada
12. infecção por HCV
13. História conhecida de doenças de imunodeficiência (por exemplo, HIV ativo)
14. Uso de qualquer medicamento concomitante proibido dentro de 14 dias da consulta inicial/dia 1
15. Contra-indicação para biópsia hepática adicional planejada entre C4 e C5
16. Contra-indicação para infusão de agente de contraste iodado ou infusão de contraste à base de gadolínio quelato
17. Álcool atual conhecido (> 20g/dia em mulheres e > 30g/dia em homens) ou abuso de substâncias
18. Problemas de má absorção (por exemplo, pacientes com bypass gástrico ou gastrectomia)
19. Histórico de doença leptomeníngea
20. Ativo ou histórico de doença autoimune
21. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada de tórax de triagem
22. Tuberculose ativa conhecida
23. História de malignidade diferente de CHC dentro de 3 anos antes da triagem, com exceção de carcinoma basocelular da pele adequadamente tratado, carcinoma espinocelular ou outro câncer de pele não melanoma, carcinoma in situ do colo do útero ou câncer de próstata controlado por terapia hormonal (os pacientes podem continuar a terapia hormonal durante o estudo)
24. Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de pelo menos 6 meses após a última dose do tratamento
25. Metástases sintomáticas, não tratadas ou com progressão ativa do sistema nervoso central (SNC)
26. Dor não controlada relacionada ao tumor
27. Hipercalcemia descontrolada ou sintomática
28. Tratamento com agentes imunoestimulantes sistêmicos
29. História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva
30. Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa
31. História de obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo doença suboclusiva relacionada à doença subjacente ou necessidade de hidratação parenteral de rotina
32. Ferida grave que não cicatriza ou com deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada
33. Doença metastática que envolve as principais vias aéreas ou vasos sanguíneos, ou massas tumorais mediastinais localizadas centralmente
34. Órgão clinicamente significativo ou com risco de vida ou doença sistêmica conhecida, de modo que, na opinião do investigador, a importância da doença comprometa a participação do paciente no estudo
35. Intolerância ou hipersensibilidade conhecida ao ingrediente ativo ou a um dos componentes do medicamento em estudo
36. Sujeito em período de exclusão para outro estudo
37. Sujeito que não pode ser contatado em caso de emergência
38. Todas as pessoas protegidas: grávidas ou parturientes, lactantes, pessoas privadas de liberdade por decisão judicial ou administrativa, pessoas sujeitas a medida de proteção legal