Ezurpimtrostatový inhibitor autofagie ve spojení s atezolizumabem-bevacizumabem v první linii léčby neresekabilního hepatocelulárního karcinomu (ABE-LIVER)

Kritéria pro zařazení:

1. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let
2. Histologicky potvrzený (jaterní biopsie během 6 předchozích měsíců) a dokumentovaný neresekovatelný nebo metastatický HCC
3. Žádná předchozí systémová léčba pokročilého HCC
4. Nádorová zátěž jater < 50 % jater (podle posudku zkoušejícího)
5. Child-Pugh A (≤ 6) bez jakékoli anamnézy cirhotické dekompenzace během posledních 6 měsíců
6. Antivirová terapie nutná u pacientů s virem hepatitidy B (pozitivní antigen hepatitidy B)
7. Přítomnost měřitelného nádoru podle kritérií RECIST v1.1
8. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
9. Očekávaná délka života ≥ 12 týdnů
10. V případě cirhózy musí být poslední detekce jícnových varixů esogastroduodenální endoskopií provedena během posledních 6 měsíců před zařazením a od diagnózy makrovaskulární invaze

11. Přiměřená hematologická funkce před první dávkou přípravku Ezurpimtrostat, definovaná jako:

    11.1. Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500 buněk/µl 11.2. Hemoglobin ≥ 9 g/dl bez transfuze během 4 týdnů před první plánovanou dávkou přípravku Ezurpimtrostat 11.3. Počet krevních destiček > 50 000/µl bez transfuze během 2 týdnů před první plánovanou dávkou přípravku Ezurpimtrostat

12. Přiměřená funkce ledvin před první dávkou, definovaná jako 12.1. Sérový kreatinin < 1,5 ULN 12,2. Clearance kreatininu ≥ 30 ml/min/m2 (podle Cockroft-Gaultovy rovnice 24hodinové moči), pokud je kreatinin ≥ 1,5 X ULN
13. Přiměřená funkce jater před první dávkou, definovaná jako AST/ALT ≤ 5 X ULN
14. Pacientky ve fertilním věku* musí mít negativní krevní těhotenský test při screeningu a na začátku studie a musí být ochotny používat vysoce účinnou** antikoncepci. Pacientce je třeba doporučit, aby pokračovala v užívání antikoncepce po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení dávkování. Ženy s přerušením menstruace na více než 24 měsíců nebo ženy jakéhokoli věku, které podstoupily hysterektomii nebo jim byly odstraněny oba vaječníky, budou považovány za ženy, které nemohou otěhotnět.
15. Mužští pacienti s reprodukčním potenciálem musí být ochotni používat jednu přijatelnou metodu antikoncepce, jak posoudí zkoušející a sponzor, a zdržet se darování spermatu od doby screeningu po dobu nejméně 6 měsíců po dokončení podání dávky
16. Vhodné pro počítačovou tomografii (CT) s 3 nebo 4 fázovým zobrazováním jater nebo magnetickou rezonancí (MRI) břicha a pánve a CT hrudníku nebo MRI celého těla pro počáteční měření velikosti nádoru a následné sledování
17. Absence jiných klinicky relevantních abnormalit (tj. těch, které nevyžadují lékařský zásah) pro screening výsledků laboratorních testů podle posouzení zkoušejícího a sponzora
18. Ochota a schopnost dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy a další studijní postupy
19. Schopnost porozumět a poskytnout písemný informovaný souhlas

20. Pacienti hrazení systémem zdravotního pojištění

    • Podle směrnice CTFG je žena považována za ženu v plodném věku (WOCBP), tj. za plodnou, po menarche a do doby, než se stane postmenopauzální, pokud není trvale sterilní. Mezi metody trvalé sterilizace patří hysterektomie, bilaterální salpingektomie a bilaterální ooforektomie ** Mezi vysoce účinné antikoncepční metody patří (podle směrnice CTFG): kombinovaná (obsahující estrogen a gestagen) hormonální antikoncepce spojená s inhibicí ovulace (orální, intravaginální, transdermální); hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen spojená s inhibicí ovulace (orální, injekční, implantovatelná); nitroděložní tělísko; intrauterinní systém uvolňující hormony; bilaterální tubární okluze; partner po vasektomii; sexuální abstinence.

Kritéria vyloučení:

1. Jakákoli známá anamnéza encefalopatie
2. Neléčené nebo neúplně léčené jícnové a/nebo žaludeční varixy s krvácením nebo s vysokým rizikem krvácení
3. Známé jícnové varixy s nedávnou anamnézou krvácení (během předchozích 6 měsíců)
4. Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní postupy
5. Známý fibrolamelární HCC, sarkomatoidní HCC nebo smíšený cholangiokarcinom a HCC
6. Chronická léčba imunosupresivy (jako jsou steroidy) ≤ 6 týdnů před první plánovanou dávkou léčby
7. Velké chirurgické zákroky, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění ≤ 4 týdny před první dávkou léčby nebo očekávání velkého chirurgického zákroku v průběhu studie, menší chirurgické zákroky ≤ 1 týden od první plánované dávky
8. Lokální léčba jater během 28 dnů před zahájením studijní léčby nebo nezotavení se z vedlejších účinků jakéhokoli takového postupu
9. Jakýkoli klinicky významný kardiovaskulární stav podle posouzení zkoušejícího (jako je srdeční selhání třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda během 3 měsíců před dnem 1 cyklu 1, nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris)
10. Těžký nebo nekontrolovaný stav ledvin
11. Neléčená chronická hepatitida B
12. HCV infekce
13. Známá anamnéza onemocnění imunodeficience (např. aktivní HIV)
14. Užívání jakýchkoli zakázaných souběžných léků do 14 dnů od výchozího stavu/návštěvy v den 1
15. Kontraindikace další jaterní biopsie plánované mezi C4 a C5
16. Kontraindikace infuze jodované kontrastní látky nebo infuze kontrastní látky na bázi chelátu gadolinia
17. Známý současný alkohol (> 20 g/den u žen a > 30 g/den u mužů) nebo zneužívání návykových látek
18. Problémy s malabsorpcí (např. žaludeční bypass nebo pacienti po gastrektomii)
19. Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
20. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo autoimunitní onemocnění v anamnéze
21. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningu hrudníku pomocí počítačové tomografie
22. Známá aktivní tuberkulóza
23. Anamnéza jiné malignity než HCC během 3 let před screeningem, s výjimkou adekvátně léčeného kožního bazocelulárního karcinomu, spinocelulárního karcinomu nebo jiného nemelanomatózního kožního karcinomu, in-situ karcinomu děložního čípku nebo karcinomu prostaty, který je pod kontrolou hormonální terapií (pacienti mohou během studie pokračovat v hormonální léčbě)
24. Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo alespoň 6 měsíců po poslední dávce léčby
25. Symptomatické, neléčené nebo aktivně progredující metastázy centrálního nervového systému (CNS).
26. Nekontrolovaná bolest související s nádorem
27. Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie
28. Léčba systémovými imunostimulačními činidly
29. Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
30. Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie
31. Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinických známek nebo symptomů obstrukce GI včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo požadavku na rutinní parenterální hydrataci
32. Závažná, nehojící se nebo dehiscující rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti
33. Metastatické onemocnění, které zahrnuje hlavní dýchací cesty nebo krevní cévy nebo centrálně umístěné mediastinální nádorové hmoty
34. Známé klinicky významné nebo život ohrožující orgánové nebo systémové onemocnění, které podle názoru zkoušejícího ohrozí závažnost onemocnění účast pacienta ve studii
35. Známá nesnášenlivost nebo přecitlivělost na účinnou látku nebo na jednu ze složek studovaného léku
36. Subjekt ve vylučovacím období pro další studium
37. Subjekt, kterého nelze v případě nouze kontaktovat
38. Všechny chráněné osoby: těhotné nebo rodící ženy, kojící matky, osoby zbavené svobody soudním nebo správním rozhodnutím, osoby, na které se vztahuje opatření právní ochrany