Ezurpimtrostat Autophagy Inhibitor i forbindelse med Atezolizumab-Bevacizumab i førstelinjebehandling av ikke-opererbart hepatocellulært karsinom (ABE-LIVER)

Inklusjonskriterier:

1. Hanner eller kvinner ≥ 18 år
2. Histologisk bekreftet (leverbiopsi innen 6 foregående måneder) og dokumentert ikke-resektabel eller metastatisk HCC
3. Ingen tidligere systemisk behandling for avansert HCC
4. Levertumorbelastning < 50 % av leveren (i henhold til etterforskerens vurdering)
5. Child-Pugh A (≤ 6) uten noen historie med skrumplever dekompensasjon i løpet av de siste 6 månedene
6. Antiviral terapi kreves hos pasienter med hepatitt B-virus (hepatitt B-antigenpositiv)
7. Tilstedeværelse av en målbar svulst i henhold til RECIST v1.1-kriterier
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus ≤ 1
9. Forventet levealder ≥ 12 uker
10. Ved skrumplever må siste påvisning av esophageal varices ved esogastroduodenal endoskopi utføres i løpet av de siste 6 månedene før inkludering og siden makrovaskulær invasjonsdiagnose

11. Tilstrekkelig hematologisk funksjon før den første dosen av Ezurpimtrostat, definert som:

    11.1. Absolutt antall nøytrofiler ≥ 1500 celler/µL 11,2. Hemoglobin ≥ 9 g/dL uten transfusjon innen 4 uker før første planlagte dose av Ezurpimtrostat 11.3. Blodplateantall > 50 000/µL uten transfusjon innen 2 uker før første planlagte dose av Ezurpimtrostat

12. Tilstrekkelig nyrefunksjon før første dose, definert som 12.1. Serumkreatinin < 1,5 ULN 12,2. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min/m2 (ved Cockroft-Gault-ligningen av 24-timers urin) hvis kreatinin ≥ 1,5 X ULN
13. Tilstrekkelig leverfunksjon før første dose, definert som ASAT/ALT ≤ 5 X ULN
14. Kvinnelige pasienter i fertil alder* må ha en negativ blodgraviditetstest ved screening og baseline, og være villige til å bruke en svært effektiv** prevensjon. Pasienten bør rådes til å fortsette prevensjonen i minst 6 måneder etter fullført dosering. Kvinner med opphør i > 24 måneder med tidligere menstruasjon, eller kvinner i alle aldre som har hatt en hysterektomi, eller har fått fjernet begge eggstokkene, vil bli ansett som ikke-fertile.
15. Mannlige pasienter med reproduksjonspotensial må være villige til å bruke én akseptabel prevensjonsmetode, som bedømt av etterforsker og sponsor, og til å avstå fra å donere sæd fra tidspunktet for screening gjennom minst 6 måneder etter fullført doseadministrasjon
16. Tilgjengelig for computertomografi (CT) med 3 eller 4 fase lever eller magnetisk resonanstomografi (MRI) av mage og bekken, og CT av bryst, eller MR av hele kroppen, for initiale tumorstørrelsesmålinger og påfølgende oppfølging
17. Fravær av andre klinisk relevante abnormiteter (dvs. de som ikke krever medisinsk intervensjon) for screening av laboratorietestresultater som bedømt av etterforskeren og sponsoren
18. Vilje og evne til å overholde planlagte besøk, behandlingsplan, laboratorietester og andre studieprosedyrer
19. Kunne forstå og gi skriftlig informert samtykke

20. Pasienter dekket av helsetrygden

    • I henhold til CTFG-retningslinjen anses en kvinne i fertil alder (WOCBP), dvs. fruktbar, etter menarche og inntil den blir postmenopausal med mindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder inkluderer hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi ** Svært effektiv prevensjonsmetode inkluderer (i henhold til CTFG-retningslinjen): kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal); hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning (oral, injiserbar, implanterbar); intrauterin enhet; intrauterint hormonfrigjørende system; bilateral tubal okklusjon; vasektomisert partner; seksuell avholdenhet.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kjent historie med encefalopati
2. Ubehandlede eller ufullstendig behandlede esophageal og/eller gastriske varicer med blødning eller høy risiko for blødning
3. Kjente esophageal varicer med nyere historie med blødning (innenfor 6 måneder)
4. Ukontrollert pleural effusjon, perikardiell effusjon eller ascites som krever gjentatte dreneringsprosedyrer
5. Kjent fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiokarsinom og HCC
6. Kronisk behandling med immunsuppressive midler (som steroider) ≤ 6 uker før første planlagte behandlingsdose
7. Større kirurgiske inngrep, åpen biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uker før første dose av behandling eller forventning om større kirurgisk prosedyre i løpet av forsøket, mindre kirurgiske inngrep ≤ 1 uke med første planlagte dose
8. Lokal terapi mot leveren innen 28 dager før oppstart av studiebehandling eller ikke restitusjon fra bivirkninger av en slik prosedyre
9. Enhver klinisk signifikant kardiovaskulær tilstand som bedømt av etterforskeren (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesvikt, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke innen 3 måneder før dag 1 av syklus 1, utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon, ustabil arytmi, eller ustabil angina)
10. Alvorlig eller ukontrollert nyretilstand
11. Ubehandlet kronisk hepatitt B
12. HCV-infeksjon
13. Kjent historie med immunsviktsykdommer (f.eks. aktiv HIV)
14. Bruk av forbudte samtidige medisiner innen 14 dager etter baseline/dag 1-besøket
15. Kontraindikasjon for ytterligere leverbiopsi planlagt mellom C4 og C5
16. Kontraindikasjon for infusjon av jodholdig kontrastmiddel eller gadoliniumchelatbasert kontrastinfusjon
17. Kjent nåværende alkohol (> 20g/dag hos kvinner og >30g/dag hos menn) eller rusmisbruk
18. Malabsorpsjonsproblemer (f.eks. gastrisk bypass eller gastrektomipasienter)
19. Historie om leptomeningeal sykdom
20. Aktiv eller historie med autoimmun sykdom
21. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse, medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv lungebetennelse ved screening av brysttomografi
22. Kjent aktiv tuberkulose
23. Andre maligniteter enn HCC innen 3 år før screening, med unntak av tilstrekkelig behandlet hudbasalcellekarsinom, plateepitelkarsinom eller annen ikke-melanomatøs hudkreft, in-situ karsinom i livmorhalsen eller prostatakreft som er kontrollert ved hormonbehandling (pasienter kan fortsette hormonbehandling mens de er på studiet)
24. Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen minst 6 måneder etter siste behandlingsdose
25. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progredierende metastaser i sentralnervesystemet (CNS).
26. Ukontrollert tumorrelatert smerte
27. Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi
28. Behandling med systemiske immunstimulerende midler
29. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
30. Bevis på blødende diatese eller betydelig koagulopati
31. Anamnese med intestinal obstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert sub-okklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller behov for rutinemessig parenteral hydrering
32. Alvorlig, ikke-helende eller dehiscing sår, aktivt sår eller ubehandlet benbrudd
33. Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodårer, eller sentralt plasserte mediastinale tumormasser
34. Kjent klinisk signifikant eller livstruende organ eller systemisk sykdom, slik at etter etterforskerens mening vil sykdommens betydning kompromittere pasientens deltakelse i forsøket
35. Kjent intoleranse eller overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor en av komponentene i studiemedisinen
36. Emne i eksklusjonsperiode for en annen studie
37. Subjekt som ikke kan kontaktes i nødstilfelle
38. Alle personer som er beskyttet: gravide eller fødende kvinner, ammende mødre, personer som er berøvet friheten ved rettslig eller administrativ avgjørelse, personer underlagt et rettslig beskyttelsestiltak