Ezurpimtrostat autofagieremmer in combinatie met atezolizumab-bevacizumab bij eerstelijnsbehandeling van inoperabel hepatocellulair carcinoom (ABE-LIVER)

Inclusiecriteria:

1. Mannen of vrouwen ≥ 18 jaar
2. Histologisch bevestigd (leverbiopsie binnen 6 voorgaande maanden) en gedocumenteerd niet-reseceerbaar of gemetastaseerd HCC
3. Geen eerdere systemische therapie voor gevorderde HCC
4. Levertumorbelasting < 50% van de lever (volgens onderzoekerbeoordeling)
5. Child-Pugh A (≤ 6) zonder voorgeschiedenis van cirrotische decompensatie in de afgelopen 6 maanden
6. Antivirale therapie vereist bij patiënten met het hepatitis B-virus (hepatitis B-antigeenpositief)
7. Aanwezigheid van een meetbare tumor volgens de criteria van RECIST v1.1
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus ≤ 1
9. Levensverwachting ≥ 12 weken
10. In geval van cirrose moet de laatste detectie van slokdarmvarices door middel van oesogastroduodenale endoscopie worden uitgevoerd binnen de laatste 6 maanden vóór opname en sinds de diagnose van macrovasculaire invasie

11. Adequate hematologische functie voorafgaand aan de eerste dosis Ezurpimtrostat, gedefinieerd als:

    11.1. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500 cellen/µL 11.2. Hemoglobine ≥ 9 g/dl zonder transfusie binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis Ezurpimtrostat 11.3. Aantal bloedplaatjes > 50.000/µL zonder transfusie binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis Ezurpimtrostat

12. Adequate nierfunctie voorafgaand aan de eerste dosis, gedefinieerd als 12.1. Serumcreatinine < 1,5 ULN 12,2. Creatinineklaring ≥ 30 ml/min/m2 (volgens Cockroft-Gault-vergelijking van 24-uurs urine) als creatinine ≥ 1,5 x ULN
13. Adequate leverfunctie voorafgaand aan de eerste dosis, gedefinieerd als ASAT/ALAT ≤ 5 X ULN
14. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden* moeten een negatieve bloedzwangerschapstest hebben bij de screening en baseline, en bereid zijn om zeer effectieve** anticonceptie te gebruiken. De patiënt moet worden geadviseerd om de anticonceptie gedurende ten minste 6 maanden na voltooiing van de dosering voort te zetten. Vrouwen bij wie de menstruatie langer dan 24 maanden is gestaakt, of vrouwen van welke leeftijd dan ook die een hysterectomie hebben ondergaan of bij wie beide eierstokken zijn verwijderd, worden beschouwd als niet-vruchtbaar
15. Mannelijke reproductieve patiënten moeten bereid zijn om één aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken, zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor, en om af te zien van het doneren van sperma vanaf het moment van screening tot ten minste 6 maanden na voltooiing van de dosistoediening
16. Geschikt voor computertomografie (CT) met 3- of 4-fase lever- of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) van de buik en het bekken, en CT van de borst, of MRI van het hele lichaam, voor initiële metingen van de tumorgrootte en daaropvolgende follow-up
17. Afwezigheid van andere klinisch relevante afwijkingen (d.w.z. die geen medische interventie vereisen) voor screening van laboratoriumtestresultaten zoals beoordeeld door de onderzoeker en sponsor
18. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelplan, laboratoriumtests en andere onderzoeksprocedures
19. In staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te begrijpen en te geven

20. Patiënten gedekt door het zorgverzekeringsstelsel

    • Volgens de CTFG-richtlijn wordt een vrouw beschouwd als vruchtbaar (WOCBP), d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en totdat ze postmenopauzaal wordt, tenzij ze permanent onvruchtbaar is. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie ** Zeer effectieve anticonceptiemethoden omvatten (volgens de CTFG-richtlijn): gecombineerde (oestrogeen- en progestageenbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van ovulatie (oraal, intravaginaal, transdermaal); hormonale anticonceptie met alleen progestageen geassocieerd met remming van de ovulatie (oraal, injecteerbaar, implanteerbaar); spiraaltje; intra-uterien hormoonafgevend systeem; bilaterale occlusie van de eileiders; gesteriliseerde partner; seksuele onthouding.

Uitsluitingscriteria:

1. Elke bekende geschiedenis van encefalopathie
2. Onbehandelde of onvolledig behandelde slokdarm- en/of maagvarices met bloeding of hoog risico op bloeding
3. Bekende slokdarmvarices met recente voorgeschiedenis van bloedingen (in de afgelopen 6 maanden)
4. Ongecontroleerde pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites die terugkerende drainageprocedures vereisen
5. Bekende fibrolamellaire HCC, sarcomatoïde HCC of gemengd cholangiocarcinoom en HCC
6. Chronische behandeling met immunosuppressiva (zoals steroïden) ≤ 6 weken voorafgaand aan de eerste geplande dosis van de behandeling
7. Grote chirurgische ingrepen, open biopsie of significant traumatisch letsel ≤ 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de behandeling of anticipatie op een grote chirurgische ingreep tijdens de studie, kleine chirurgische ingrepen ≤ 1 week van de eerste geplande dosis
8. Lokale behandeling van de lever binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling of niet-herstel van bijwerkingen van een dergelijke procedure
9. Elke klinisch significante cardiovasculaire aandoening zoals beoordeeld door de onderzoeker (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartfalen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident binnen 3 maanden voorafgaand aan dag 1 van cyclus 1, onvoldoende gecontroleerde arteriële hypertensie, onstabiele aritmie, of instabiele angina)
10. Ernstige of ongecontroleerde nieraandoening
11. Onbehandelde chronische hepatitis B
12. HCV-infectie
13. Bekende geschiedenis van immunodeficiëntieziekten (bijv. Actieve HIV)
14. Gebruik van verboden gelijktijdig toegediende medicatie binnen 14 dagen na het baselinebezoek/dag 1-bezoek
15. Contra-indicatie voor aanvullende leverbiopsie gepland tussen C4 en C5
16. Contra-indicatie voor infusie van jodiumhoudend contrastmiddel of contrastinfusie op basis van gadoliniumchelaat
17. Bekend huidig ​​alcoholgebruik (> 20 g/dag bij vrouwen en > 30 g/dag bij mannen) of middelenmisbruik
18. Malabsorptieproblemen (bijv. maagbypass of gastrectomiepatiënten)
19. Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
20. Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte
21. Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie op de borst
22. Bekende actieve tuberculose
23. Voorgeschiedenis van maligniteit anders dan HCC binnen 3 jaar voorafgaand aan de screening, met uitzondering van adequaat behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom of andere niet-melanomateuze huidkanker, in-situ carcinoom van de baarmoederhals of prostaatkanker die onder controle is door hormoontherapie (patiënten kunnen hormoontherapie voortzetten tijdens de studie)
24. Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen ten minste 6 maanden na de laatste dosis van de behandeling
25. Symptomatische, onbehandelde of actief voortschrijdende metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS).
26. Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn
27. Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie
28. Behandeling met systemische immunostimulerende middelen
29. Voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie
30. Bewijs van bloedingsdiathese of significante coagulopathie
31. Voorgeschiedenis van darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder subocclusieve ziekte gerelateerd aan de onderliggende ziekte of behoefte aan routinematige parenterale hydratatie
32. Ernstige, niet-genezende of openspringende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
33. Gemetastaseerde ziekte waarbij grote luchtwegen of bloedvaten zijn betrokken, of centraal gelegen mediastinale tumormassa's
34. Bekende klinisch significante of levensbedreigende orgaan- of systemische ziekte zodanig dat naar de mening van de onderzoeker het belang van de ziekte de deelname van de patiënt aan het onderzoek in gevaar brengt
35. Bekende intolerantie of overgevoeligheid voor het actieve ingrediënt of voor een van de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel
36. Proefpersoon in uitsluitingsperiode voor een ander onderzoek
37. Onderwerp dat niet bereikbaar is in geval van nood
38. Alle beschermde personen: zwangere of barende vrouwen, moeders die borstvoeding geven, personen die bij rechterlijke of administratieve beslissing van hun vrijheid zijn beroofd, personen die onderworpen zijn aan een wettelijke beschermingsmaatregel