Inhibidor de la autofagia ezurpimtrostat en asociación con atezolizumab-bevacizumab en el tratamiento de primera línea del carcinoma hepatocelular irresecable (ABE-LIVER)

Criterios de inclusión:

1. Hombres o mujeres ≥ 18 años de edad
2. Confirmado histológicamente (biopsia de hígado dentro de los 6 meses anteriores) y CHC no resecable o metastásico documentado
3. Sin tratamiento sistémico previo para CHC avanzado
4. Carga tumoral hepática < 50 % del hígado (según el criterio del investigador)
5. Child-Pugh A (≤ 6) sin antecedentes de descompensación cirrótica en los últimos 6 meses
6. Se requiere terapia antiviral en pacientes con el virus de la hepatitis B (antígeno de la hepatitis B positivo)
7. Presencia de un tumor medible según los criterios RECIST v1.1
8. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) ≤ 1
9. Esperanza de vida ≥ 12 semanas
10. En caso de cirrosis, la última detección de várices esofágicas por endoscopia esogastroduodenal debe realizarse dentro de los últimos 6 meses antes de la inclusión y desde el diagnóstico de invasión macrovascular.

11. Función hematológica adecuada previa a la primera dosis de Ezurpimtrostat, definida como:

    11.1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500 células/µL 11.2. Hemoglobina ≥ 9 g/dL sin transfusión dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis planificada de Ezurpimtrostat 11.3. Recuento de plaquetas > 50 000/µL sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis planificada de Ezurpimtrostat

12. Función renal adecuada antes de la primera dosis, definida como 12.1. Creatinina sérica < 1,5 LSN 12.2. Aclaramiento de creatinina ≥ 30 ml/min/m2 (por ecuación de Cockroft-Gault de orina de 24 horas) si creatinina ≥ 1,5 X LSN
13. Función hepática adecuada antes de la primera dosis, definida como AST/ALT ≤ 5 X LSN
14. Las pacientes en edad fértil* deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en la selección y al inicio, y estar dispuestas a usar un método anticonceptivo altamente eficaz**. Se debe recomendar a la paciente que continúe con la anticoncepción durante al menos 6 meses después de completar la dosificación. Las mujeres con interrupción de la menstruación previa durante > 24 meses, o las mujeres de cualquier edad que se hayan sometido a una histerectomía o a las que se les haya extirpado ambos ovarios se considerarán no fértiles.
15. Los pacientes masculinos con potencial reproductivo deben estar dispuestos a usar un método anticonceptivo aceptable, según lo juzgue el investigador y el patrocinador, y abstenerse de donar esperma desde el momento de la selección hasta al menos 6 meses después de completar la administración de la dosis.
16. Se puede someter a tomografía computarizada (TC) con hígado de 3 o 4 fases o resonancia magnética nuclear (RMN) de abdomen y pelvis, y TC de tórax o RMN de todo el cuerpo, para mediciones iniciales del tamaño del tumor y seguimiento posterior
17. Ausencia de otras anomalías clínicamente relevantes (es decir, aquellas que no requieren intervención médica) para los resultados de las pruebas de laboratorio de detección según lo juzgado por el investigador y el patrocinador
18. Voluntad y capacidad para cumplir con las visitas programadas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.
19. Capaz de entender y dar su consentimiento informado por escrito

20. Pacientes cubiertos por el Sistema de Seguro de Salud

    • De acuerdo con la guía CTFG, una mujer se considera en edad fértil (WOCBP), es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ovariectomía bilateral. ** Los métodos anticonceptivos altamente efectivos incluyen (según la guía CTFG): anticonceptivo hormonal combinado (que contiene estrógeno y progestágeno) asociado con la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmico); anticoncepción hormonal de progestágeno solo asociada con la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable); dispositivo intrauterino; sistema intrauterino liberador de hormonas; oclusión tubárica bilateral; pareja vasectomizada; abstinencia sexual.

Criterio de exclusión:

1. Cualquier historial conocido de encefalopatía
2. Várices esofágicas y/o gástricas no tratadas o tratadas de forma incompleta con sangrado o alto riesgo de sangrado
3. Várices esofágicas conocidas con antecedentes recientes de sangrado (dentro de los 6 meses anteriores)
4. Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requieren procedimientos de drenaje recurrentes
5. CHC fibrolamelar conocido, CHC sarcomatoide o colangiocarcinoma mixto y CHC
6. Tratamiento crónico con agentes inmunosupresores (como esteroides) ≤ 6 semanas antes de la primera dosis planificada de tratamiento
7. Procedimientos quirúrgicos mayores, biopsia abierta o lesión traumática importante ≤ 4 semanas antes de la primera dosis de tratamiento o anticipación de un procedimiento quirúrgico mayor durante el transcurso del ensayo, procedimientos quirúrgicos menores ≤ 1 semana de la primera dosis planificada
8. Terapia local para el hígado dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio o la falta de recuperación de los efectos secundarios de dicho procedimiento
9. Cualquier afección cardiovascular clínicamente significativa a juicio del investigador (como insuficiencia cardíaca de clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses anteriores al día 1 del ciclo 1, hipertensión arterial controlada inadecuadamente, arritmia inestable o angina inestable)
10. Condición renal severa o no controlada
11. Hepatitis B crónica no tratada
12. infección por VHC
13. Antecedentes conocidos de enfermedades de inmunodeficiencia (p. ej., VIH activo)
14. Uso de cualquier medicamento concomitante prohibido dentro de los 14 días posteriores a la visita inicial/día 1
15. Contraindicación para biopsia hepática adicional planificada entre C4 y C5
16. Contraindicación para la infusión de agentes de contraste yodados o la infusión de contraste a base de quelato de gadolinio
17. Alcohol actual conocido (> 20 g/día en mujeres y > 30 g/día en hombres) o abuso de sustancias
18. Problemas de malabsorción (por ejemplo, pacientes con bypass gástrico o gastrectomía)
19. Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
20. Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune
21. Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada, neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección.
22. Tuberculosis activa conocida
23. Historial de neoplasias malignas distintas de CHC dentro de los 3 años anteriores a la selección, con la excepción de carcinoma de células basales de piel, carcinoma de células escamosas u otro cáncer de piel no melanomatoso tratado adecuadamente, carcinoma de cuello uterino in situ o cáncer de próstata que está controlado por terapia hormonal (los pacientes pueden continuar la terapia hormonal durante el estudio)
24. Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de al menos 6 meses después de la última dosis del tratamiento
25. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) sintomáticas, no tratadas o en progresión activa
26. Dolor relacionado con el tumor no controlado
27. Hipercalcemia no controlada o sintomática
28. Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos
29. Historia previa de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva
30. Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa
31. Antecedentes de obstrucción intestinal y/o signos o síntomas clínicos de obstrucción GI, incluida la enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o la necesidad de hidratación parenteral de rutina
32. Herida grave, que no cicatriza o con dehiscencia, úlcera activa o fractura ósea no tratada
33. Enfermedad metastásica que afecta a las principales vías respiratorias o vasos sanguíneos, o masas tumorales mediastínicas de ubicación central
34. Enfermedad orgánica o sistémica clínicamente significativa o potencialmente mortal conocida de tal manera que, en opinión del investigador, la importancia de la enfermedad comprometerá la participación del paciente en el ensayo.
35. Intolerancia conocida o hipersensibilidad al ingrediente activo o a uno de los componentes del fármaco del estudio.
36. Sujeto en periodo de exclusión para otro estudio
37. Sujeto que no puede ser contactado en una emergencia
38. Todas las personas protegidas: mujeres embarazadas o parturientas, madres lactantes, personas privadas de libertad por decisión judicial o administrativa, personas sujetas a una medida legal de protección