Эзурпимтростат Ингибитор аутофагии в сочетании с атезолизумабом-бевацизумабом в терапии первой линии нерезектабельной гепатоцеллюлярной карциномы (ABE-LIVER)

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины ≥ 18 лет
2. Гистологически подтвержденный (биопсия печени в течение 6 предыдущих месяцев) и задокументированный нерезектабельный или метастатический ГЦК
3. Отсутствие предшествующей системной терапии распространенного ГЦК
4. Бремя опухоли печени < 50% печени (по заключению исследователя)
5. Чайлд-Пью A (≤ 6) без какой-либо истории цирротической декомпенсации в течение последних 6 месяцев
6. Противовирусная терапия требуется у пациентов с вирусом гепатита В (положительный антиген гепатита В)
7. Наличие поддающейся измерению опухоли в соответствии с критериями RECIST v1.1
8. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≤ 1
9. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель
10. В случае цирроза печени последнее обнаружение варикозно расширенных вен пищевода с помощью эзогастродуоденальной эндоскопии должно быть выполнено в течение последних 6 месяцев до включения и с момента постановки диагноза макроваскулярной инвазии.

11. Адекватная гематологическая функция до введения первой дозы Эзурпимтростата, определяемая как:

    11.1. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500 клеток/мкл 11.2. Гемоглобин ≥ 9 г/дл без переливания в течение 4 недель до первой запланированной дозы Эзурпимтростата 11.3. Количество тромбоцитов > 50 000/мкл без переливания в течение 2 недель до первой запланированной дозы Эзурпимтростата

12. Адекватная функция почек до введения первой дозы, определяемая как 12.1. Креатинин сыворотки < 1,5 ВГН 12.2. Клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин/м2 (по уравнению Кокрофта-Голта для 24-часовой мочи), если креатинин ≥ 1,5 X ULN
13. Адекватная функция печени до введения первой дозы, определяемая как АСТ/АЛТ ≤ 5 X ВГН
14. Женщины-пациенты детородного возраста* должны иметь отрицательный результат анализа крови на беременность при скрининге и исходном уровне и быть готовыми использовать высокоэффективные** средства контрацепции. Пациентке следует рекомендовать продолжать контрацепцию в течение по крайней мере 6 месяцев после завершения дозирования. Женщины с прекращением предшествующих менструаций более 24 месяцев или женщины любого возраста, у которых была гистерэктомия или у которых были удалены оба яичника, будут считаться неспособными к деторождению.
15. Пациенты мужского пола с репродуктивным потенциалом должны быть готовы использовать один приемлемый метод контрацепции по оценке исследователя и спонсора и воздерживаться от донорства спермы с момента скрининга в течение как минимум 6 месяцев после завершения введения дозы.
16. Поддается компьютерной томографии (КТ) с 3 или 4 фазами печени или магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости и таза, а также КТ грудной клетки или МРТ всего тела для первоначального измерения размера опухоли и последующего наблюдения
17. Отсутствие других клинически значимых аномалий (т. е. таких, которые не требуют медицинского вмешательства) для скрининга результатов лабораторных анализов по оценке Исследователя и Спонсора
18. Готовность и способность соблюдать запланированные визиты, план лечения, лабораторные тесты и другие процедуры исследования
19. Способен понять и предоставить письменное информированное согласие

20. Пациенты, охваченные системой медицинского страхования

    • Согласно руководству CTFG, женщина считается детородной (WOCBP), т. е. фертильной, после менархе и до постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. К методам постоянной стерилизации относятся гистерэктомия, двусторонняя сальпингэктомия и двусторонняя овариэктомия. ** К высокоэффективным методам контрацепции относятся (согласно рекомендациям CTFG): комбинированная (эстроген-гестагенсодержащая) гормональная контрацепция, связанная с торможением овуляции (пероральная, интравагинальная, трансдермальная); гормональные контрацептивы, содержащие только прогестагены, связанные с ингибированием овуляции (пероральные, инъекционные, имплантируемые); внутриматочная спираль; внутриматочная гормон-рилизинг-система; двусторонняя трубная окклюзия; вазэктомированный партнер; половое воздержание.

Критерий исключения:

1. Любая известная история энцефалопатии
2. Нелеченый или не полностью вылеченный варикоз пищевода и/или желудка с кровотечением или с высоким риском кровотечения
3. Известный варикоз пищевода с недавним кровотечением в анамнезе (в течение предыдущих 6 месяцев)
4. Неконтролируемый плевральный выпот, перикардиальный выпот или асцит, требующие повторных дренирующих процедур
5. Известный фиброламеллярный ГЦК, саркоматоидный ГЦК или смешанная холангиокарцинома и ГЦК
6. Длительное лечение иммунодепрессантами (такими как стероиды) ≤ 6 недель до первой запланированной дозы лечения
7. Обширные хирургические процедуры, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до первой дозы лечения или ожидание серьезной хирургической процедуры в ходе исследования, малые хирургические вмешательства ≤ 1 недели после первой запланированной дозы
8. Местная терапия печени в течение 28 дней до начала исследуемого лечения или отсутствие восстановления после побочных эффектов любой такой процедуры.
9. Любое клинически значимое сердечно-сосудистое заболевание по оценке исследователя (например, сердечная недостаточность класса II или выше по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения в течение 3 месяцев до 1-го дня цикла 1, неадекватно контролируемая артериальная гипертензия, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия)
10. Тяжелое или неконтролируемое заболевание почек
11. Нелеченый хронический гепатит В
12. ВГС-инфекция
13. Иммунодефицитные заболевания в анамнезе (например, активный ВИЧ)
14. Использование любых запрещенных сопутствующих препаратов в течение 14 дней после посещения исходного уровня/дня 1.
15. Противопоказания к дополнительной биопсии печени, планируемой между C4 и C5
16. Противопоказания к инфузии йодсодержащего контрастного вещества или контрастного вещества на основе хелата гадолиния.
17. Известный текущий алкоголь (> 20 г / день для женщин и> 30 г / день для мужчин) или злоупотребление психоактивными веществами
18. Проблемы с мальабсорбцией (например, у пациентов с обходным желудочным анастомозом или гастрэктомией)
19. История лептоменингиальной болезни
20. Активное или история аутоиммунного заболевания
21. История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии, лекарственно-индуцированного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии грудной клетки
22. Известный активный туберкулез
23. Злокачественное новообразование, отличное от ГЦР, в анамнезе в течение 3 лет до скрининга, за исключением адекватно пролеченного базальноклеточного рака кожи, плоскоклеточного рака или другого немеланоматозного рака кожи, карциномы in situ шейки матки или контролируемого рака предстательной железы. гормональной терапией (пациенты могут продолжать гормональную терапию во время исследования)
24. Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение как минимум 6 месяцев после последней дозы лечения.
25. Симптоматические, нелеченные или активно прогрессирующие метастазы в центральную нервную систему (ЦНС)
26. Неконтролируемая боль, связанная с опухолью
27. Неконтролируемая или симптоматическая гиперкальциемия
28. Лечение системными иммуностимуляторами
29. Гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе
30. Признаки геморрагического диатеза или выраженной коагулопатии
31. История кишечной непроходимости и/или клинических признаков или симптомов желудочно-кишечной непроходимости, включая субокклюзионную болезнь, связанную с основным заболеванием или потребностью в рутинной парентеральной гидратации
32. Серьезная, незаживающая или растрескивающаяся рана, активная язва или невылеченный перелом кости
33. Метастатическое заболевание, поражающее крупные дыхательные пути или кровеносные сосуды, или центрально расположенные опухолевые массы средостения
34. Известное клинически значимое или опасное для жизни органное или системное заболевание, которое, по мнению исследователя, значимость заболевания поставит под угрозу участие пациента в исследовании.
35. Известная непереносимость или повышенная чувствительность к активному ингредиенту или к одному из компонентов исследуемого препарата.
36. Субъект в периоде исключения для другого исследования
37. Субъект, с которым невозможно связаться в чрезвычайной ситуации
38. Все лица, находящиеся под защитой: беременные или роженицы, кормящие матери, лица, лишенные свободы по судебному или административному решению, лица, к которым применена мера правовой защиты