Inibitore dell'autofagia di Ezurpimtrostat in associazione con Atezolizumab-Bevacizumab nel trattamento di prima linea del carcinoma epatocellulare non resecabile (ABE-LIVER)

Criterio di inclusione:

1. Maschi o femmine ≥ 18 anni di età
2. HCC istologicamente confermato (biopsia epatica entro 6 mesi precedenti) e documentato non resecabile o metastatico
3. Nessuna precedente terapia sistemica per HCC avanzato
4. Carico del tumore al fegato < 50% del fegato (secondo il giudizio dello sperimentatore)
5. Child-Pugh A (≤ 6) senza alcuna storia di scompenso cirrotico negli ultimi 6 mesi
6. Terapia antivirale richiesta nei pazienti con virus dell'epatite B (antigene dell'epatite B positivo)
7. Presenza di un tumore misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
9. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane
10. In caso di cirrosi, l'ultimo rilevamento delle varici esofagee mediante endoscopia esogastroduodenale deve essere eseguito negli ultimi 6 mesi prima dell'inclusione e dalla diagnosi di invasione macrovascolare

11. Adeguata funzionalità ematologica prima della prima dose di Ezurpimtrostat, definita come:

    11.1. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500 cellule/µL 11.2. Emoglobina ≥ 9 g/dL senza trasfusioni nelle 4 settimane precedenti la prima dose pianificata di Ezurpimtrostat 11.3. Conta piastrinica > 50.000/µL senza trasfusione nelle 2 settimane precedenti la prima dose pianificata di Ezurpimtrostat

12. Funzionalità renale adeguata prima della prima dose, definita come 12.1. Creatinina sierica < 1,5 ULN 12.2. Clearance della creatinina ≥ 30 mL/min/m2 (secondo l'equazione di Cockroft-Gault delle urine delle 24 ore) se la creatinina ≥ 1,5 X ULN
13. Funzionalità epatica adeguata prima della prima dose, definita come AST/ALT ≤ 5 X ULN
14. Le donne in età fertile* devono avere un test di gravidanza sul sangue negativo allo screening e al basale ed essere disposte a utilizzare una contraccezione altamente efficace**. Il paziente deve essere avvisato di continuare la contraccezione per almeno 6 mesi dopo il completamento della somministrazione. Le donne con cessazione per> 24 mesi di mestruazioni precedenti, o donne di qualsiasi età che hanno subito un'isterectomia o che hanno subito l'asportazione di entrambe le ovaie saranno considerate potenzialmente non fertili
15. I pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono essere disposti a utilizzare un metodo contraccettivo accettabile, come giudicato dallo sperimentatore e dallo sponsor, e ad astenersi dal donare lo sperma dal momento dello screening per almeno 6 mesi dopo il completamento della somministrazione della dose
16. Suscettibile di tomografia computerizzata (TC) con fegato a 3 o 4 fasi o risonanza magnetica (MRI) dell'addome e del bacino e TC del torace o MRI di tutto il corpo, per misurazioni iniziali delle dimensioni del tumore e successivo follow-up
17. Assenza di altre anomalie clinicamente rilevanti (vale a dire quelle che non richiedono un intervento medico) per lo screening dei risultati dei test di laboratorio secondo il giudizio dello sperimentatore e dello sponsor
18. Disponibilità e capacità di rispettare le visite programmate, il piano di trattamento, i test di laboratorio e altre procedure dello studio
19. In grado di comprendere e fornire il consenso informato scritto

20. Pazienti coperti dal sistema di assicurazione sanitaria

    • Secondo le linee guida CTFG, una donna è considerata potenzialmente fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino a quando diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ooforectomia bilaterale ** I metodi di controllo delle nascite altamente efficaci includono (secondo le linee guida CTFG): contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica); Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, iniettabile, impiantabile); dispositivo intrauterino; sistema di rilascio ormonale intrauterino; occlusione tubarica bilaterale; partner vasectomizzato; astinenza sessuale.

Criteri di esclusione:

1. Qualsiasi storia nota di encefalopatia
2. Varici esofagee e/o gastriche non trattate o trattate in modo incompleto con sanguinamento o ad alto rischio di sanguinamento
3. Varici esofagee note con anamnesi recente di sanguinamento (nei 6 mesi precedenti)
4. Versamento pleurico incontrollato, versamento pericardico o ascite che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti
5. HCC fibrolamellare noto, HCC sarcomatoide o colangiocarcinoma misto e HCC
6. Trattamento cronico con agenti immunosoppressori (come steroidi) ≤ 6 settimane prima della prima dose di trattamento pianificata
7. Interventi chirurgici maggiori, biopsia aperta o lesione traumatica significativa ≤ 4 settimane prima della prima dose di trattamento o previsione di intervento chirurgico maggiore durante il corso dello studio, interventi chirurgici minori ≤ 1 settimana dalla prima dose pianificata
8. Terapia locale al fegato entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o mancato recupero dagli effetti collaterali di tale procedura
9. Qualsiasi condizione cardiovascolare clinicamente significativa secondo il giudizio dello sperimentatore (come New York Heart Association Class II o insufficienza cardiaca superiore, infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare entro 3 mesi prima del Giorno 1 del Ciclo 1, ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata, aritmia instabile o angina instabile)
10. Condizione renale grave o incontrollata
11. Epatite cronica B non trattata
12. Infezione da HCV
13. Storia nota di malattie da immunodeficienza (ad es. HIV attivo)
14. Uso di qualsiasi farmaco concomitante proibito entro 14 giorni dalla visita di riferimento/giorno 1
15. Controindicazione alla biopsia epatica aggiuntiva pianificata tra C4 e C5
16. Controindicazione all'infusione di mezzo di contrasto iodato o all'infusione di mezzo di contrasto a base di chelato di gadolinio
17. Alcol attuale noto (> 20 g/giorno nelle donne e > 30 g/giorno negli uomini) o abuso di sostanze
18. Problemi di malassorbimento (ad es. Pazienti con bypass gastrico o gastrectomia)
19. Storia della malattia leptomeningea
20. Attiva o storia di malattia autoimmune
21. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata del torace di screening
22. Tubercolosi attiva nota
23. Anamnesi di tumore maligno diverso dall'HCC nei 3 anni precedenti lo screening, ad eccezione di carcinoma basocellulare cutaneo adeguatamente trattato, carcinoma a cellule squamose o altro carcinoma cutaneo non melanomatoso, carcinoma in situ della cervice uterina o carcinoma prostatico controllato dalla terapia ormonale (i pazienti possono continuare la terapia ormonale durante lo studio)
24. Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro almeno 6 mesi dall'ultima dose di trattamento
25. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) sintomatiche, non trattate o in progressione attiva
26. Dolore incontrollato correlato al tumore
27. Ipercalcemia incontrollata o sintomatica
28. Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici
29. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
30. Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia
31. Anamnesi di ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia di base o necessità di idratazione parenterale di routine
32. Ferita grave, non cicatrizzante o deiscente, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
33. Malattia metastatica che coinvolge le principali vie aeree o vasi sanguigni o masse tumorali mediastiniche localizzate centralmente
34. Malattia d'organo o sistemica clinicamente significativa o pericolosa per la vita tale che, secondo l'opinione dello sperimentatore, il significato della malattia comprometterà la partecipazione del paziente allo studio
35. Intolleranza o ipersensibilità nota al principio attivo o a uno dei componenti del farmaco in studio
36. Soggetto in periodo di esclusione per un altro studio
37. Soggetto non contattabile in caso di emergenza
38. Tutte le persone protette: donne incinte o partorienti, madri che allattano, persone private della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa, persone sottoposte a misura di protezione legale