Ezurpimtrostat Autophagie-Inhibitor in Verbindung mit Atezolizumab-Bevacizumab in der Erstlinienbehandlung des inoperablen hepatozellulären Karzinoms (ABE-LIVER)

Einschlusskriterien:

1. Männer oder Frauen ≥ 18 Jahre alt
2. Histologisch bestätigt (Leberbiopsie innerhalb der letzten 6 Monate) und dokumentiertes nicht resezierbares oder metastasiertes HCC
3. Keine vorherige systemische Therapie bei fortgeschrittenem HCC
4. Lebertumorbelastung < 50 % der Leber (nach Einschätzung des Prüfarztes)
5. Child-Pugh A (≤ 6) ohne Vorgeschichte einer zirrhotischen Dekompensation innerhalb der letzten 6 Monate
6. Antivirale Therapie erforderlich bei Hepatitis-B-Virus-Patienten (Hepatitis-B-Antigen-positiv)
7. Vorhandensein eines messbaren Tumors gemäß RECIST v1.1-Kriterien
8. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1
9. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen
10. Im Falle einer Zirrhose muss der letzte Ösophagusvarizennachweis durch esogastroduodenale Endoskopie innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Einschluss und seit der Diagnose der makrovaskulären Invasion durchgeführt werden

11. Angemessene hämatologische Funktion vor der ersten Dosis von Ezurpimtrostat, definiert als:

    11.1. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500 Zellen/µl 11.2. Hämoglobin ≥ 9 g/dl ohne Transfusion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten geplanten Dosis von Ezurpimtrostat 11.3. Thrombozytenzahl > 50.000/µl ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor der ersten geplanten Dosis von Ezurpimtrostat

12. Angemessene Nierenfunktion vor der ersten Dosis, definiert als 12.1. Serumkreatinin < 1,5 ULN 12.2. Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min/m2 (nach Cockroft-Gault-Gleichung des 24-Stunden-Urins), wenn Kreatinin ≥ 1,5 x ULN
13. Angemessene Leberfunktion vor der ersten Dosis, definiert als AST/ALT ≤ 5 x ULN
14. Patientinnen im gebärfähigen Alter* müssen beim Screening und bei Studienbeginn einen negativen Blutschwangerschaftstest haben und bereit sein, eine hochwirksame** Verhütungsmethode anzuwenden. Der Patientin sollte geraten werden, die Empfängnisverhütung für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Einnahme fortzusetzen. Frauen mit Ausbleiben der zuvor aufgetretenen Menstruation für > 24 Monate oder Frauen jeden Alters, die sich einer Hysterektomie unterzogen haben oder bei denen beide Eierstöcke entfernt wurden, gelten als nicht gebärfähig
15. Männliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, nach Einschätzung des Prüfarztes und des Sponsors eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden und ab dem Zeitpunkt des Screenings bis mindestens 6 Monate nach Abschluss der Dosisverabreichung keine Spermien zu spenden
16. Geeignet für Computertomographie (CT) mit 3- oder 4-Phasen-Leber- oder Magnetresonanztomographie (MRT) von Bauch und Becken und CT des Brustkorbs oder MRT des ganzen Körpers für anfängliche Messungen der Tumorgröße und anschließende Nachsorge
17. Fehlen anderer klinisch relevanter Anomalien (d. h. solche, die keinen medizinischen Eingriff erfordern) zum Screening von Labortestergebnissen, wie vom Prüfarzt und Sponsor beurteilt
18. Bereitschaft und Fähigkeit, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren einzuhalten
19. Kann schriftliche Einverständniserklärungen verstehen und abgeben

20. Patienten, die vom Krankenversicherungssystem abgedeckt sind

    • Gemäß der CTFG-Richtlinie gilt eine Frau als gebärfähig (WOCBP), d. h. fruchtbar, nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Dauerhafte Sterilisationsmethoden umfassen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie ** Hochwirksame Verhütungsmethoden umfassen (gemäß CTFG-Richtlinie): kombinierte (östrogen- und gestagenhaltige) hormonelle Kontrazeption verbunden mit Ovulationshemmung (oral, intravaginal, transdermal); hormonelle Verhütung nur mit Gestagen in Verbindung mit Ovulationshemmung (oral, injizierbar, implantierbar); Intrauterinpessar; intrauterines hormonfreisetzendes System; bilateraler Tubenverschluss; vasektomierter Partner; sexuelle Abstinenz.

Ausschlusskriterien:

1. Jede bekannte Vorgeschichte von Enzephalopathie
2. Unbehandelte oder unvollständig behandelte Ösophagus- und/oder Magenvarizen mit Blutungen oder hohem Blutungsrisiko
3. Bekannte Ösophagusvarizen mit kürzlich aufgetretenen Blutungen (innerhalb der letzten 6 Monate)
4. Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, der wiederholte Drainageverfahren erfordert
5. Bekanntes fibrolamelläres HCC, sarkomatoides HCC oder gemischtes Cholangiokarzinom und HCC
6. Chronische Behandlung mit Immunsuppressiva (wie Steroiden) ≤ 6 Wochen vor der ersten geplanten Behandlungsdosis
7. Größere chirurgische Eingriffe, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung ≤ 4 Wochen vor der ersten Behandlungsdosis oder Erwartung eines größeren chirurgischen Eingriffs im Verlauf der Studie, kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 1 Woche der ersten geplanten Dosis
8. Lokale Lebertherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung oder Nichterholung von Nebenwirkungen eines solchen Verfahrens
9. Jeder klinisch signifikante kardiovaskuläre Zustand, wie vom Prüfarzt beurteilt (wie z. B. Herzinsuffizienz der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall innerhalb von 3 Monaten vor Tag 1 von Zyklus 1, unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie, instabile Arrhythmie oder instabile Angina)
10. Schwere oder unkontrollierte Nierenerkrankung
11. Unbehandelte chronische Hepatitis B
12. HCV-Infektion
13. Bekannte Vorgeschichte von Immunschwächekrankheiten (z. B. aktives HIV)
14. Verwendung von verbotenen Begleitmedikationen innerhalb von 14 Tagen nach dem Baseline-/Tag-1-Besuch
15. Kontraindikation für eine zwischen C4 und C5 geplante zusätzliche Leberbiopsie
16. Kontraindikation für jodhaltige Kontrastmittelinfusion oder Gadoliniumchelat-basierte Kontrastmittelinfusion
17. Bekannter aktueller Alkohol- (> 20 g/ Tag bei Frauen und > 30 g/ Tag bei Männern) oder Drogenmissbrauch
18. Malabsorptionsprobleme (z. B. Magenbypass- oder Gastrektomie-Patienten)
19. Geschichte der leptomeningealen Krankheit
20. Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung
21. Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie, arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis bei Screening-Computertomographie des Brustkorbs
22. Bekannte aktive Tuberkulose
23. Vorgeschichte anderer Malignität als HCC innerhalb von 3 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von adäquat behandeltem Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom oder anderem nicht-melanomatösem Hautkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses oder kontrolliertem Prostatakrebs durch Hormontherapie (Patienten können die Hormontherapie während der Studie fortsetzen)
24. Schwangerschaft oder Stillzeit oder die Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von mindestens 6 Monaten nach der letzten Behandlungsdosis schwanger zu werden
25. Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS).
26. Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen
27. Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie
28. Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln
29. Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder hypertensiven Enzephalopathie
30. Hinweise auf blutende Diathese oder signifikante Koagulopathie
31. Darmverschluss in der Anamnese und/oder klinische Anzeichen oder Symptome eines GI-Verschlusses einschließlich subokklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Erkrankung oder Notwendigkeit einer routinemäßigen parenteralen Flüssigkeitszufuhr
32. Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Geschwür oder unbehandelter Knochenbruch
33. Metastasierende Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen betrifft
34. Bekannte klinisch signifikante oder lebensbedrohliche Organ- oder systemische Erkrankung, so dass nach Ansicht des Prüfarztes die Bedeutung der Erkrankung die Teilnahme des Patienten an der Studie gefährdet
35. Bekannte Unverträglichkeit oder Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Bestandteile des Studienmedikaments
36. Proband im Ausschlusszeitraum für eine andere Studie
37. Person, die im Notfall nicht erreichbar ist
38. Alle geschützten Personen: schwangere oder gebärende Frauen, stillende Mütter, Personen, denen die Freiheit durch Gerichts- oder Verwaltungsentscheidung entzogen ist, Personen, die einer gesetzlichen Schutzmaßnahme unterliegen