Ezurpimtrostat Autophagy Inhibitor i forbindelse med Atezolizumab-Bevacizumab i førstelinjebehandling af ikke-operabelt hepatocellulært karcinom (ABE-LIVER)

Inklusionskriterier:

1. Mænd eller kvinder ≥ 18 år
2. Histologisk bekræftet (leverbiopsi inden for 6 foregående måneder) og dokumenteret ikke-resektabel eller metastatisk HCC
3. Ingen forudgående systemisk behandling for avanceret HCC
4. Levertumorbyrde < 50 % af leveren (ifølge efterforskerens vurdering)
5. Child-Pugh A (≤ 6) uden nogen historie med skrumpelever dekompensation inden for de seneste 6 måneder
6. Antiviral behandling påkrævet hos hepatitis B-viruspatienter (hepatitis B-antigenpositiv)
7. Tilstedeværelse af en målbar tumor i henhold til RECIST v1.1-kriterier
8. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus ≤ 1
9. Forventet levetid ≥ 12 uger
10. I tilfælde af cirrhose skal sidste esophageal varices påvisning ved esogastroduodenal endoskopi udføres inden for de sidste 6 måneder før inklusion og siden makro-vaskulær invasion diagnose

11. Tilstrækkelig hæmatologisk funktion forud for den første dosis af Ezurpimtrostat, defineret som:

    11.1. Absolut neutrofilantal ≥ 1500 celler/µL 11,2. Hæmoglobin ≥ 9 g/dL uden transfusion inden for 4 uger før første planlagte dosis af Ezurpimtrostat 11.3. Blodpladetal > 50.000/µL uden transfusion inden for 2 uger før første planlagte dosis af Ezurpimtrostat

12. Tilstrækkelig nyrefunktion før første dosis, defineret som 12.1. Serumkreatinin < 1,5 ULN 12,2. Kreatininclearance ≥ 30 mL/min/m2 (ved Cockroft-Gaults ligning af 24-timers urin) hvis kreatinin ≥ 1,5 X ULN
13. Tilstrækkelig leverfunktion før første dosis, defineret som ASAT/ALT ≤ 5 X ULN
14. Kvindelige patienter i den fødedygtige alder* skal have en negativ blodgraviditetstest ved screening og baseline og være villige til at bruge en yderst effektiv** prævention. Patienten bør rådes til at fortsætte præventionen i mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​doseringen. Kvinder med ophør i > 24 måneder med tidligere opstået menstruation eller kvinder i enhver alder, som har fået foretaget en hysterektomi eller har fået fjernet begge æggestokke, vil blive anset for at være i ikke-fertil alder
15. Mandlige patienter med reproduktionspotentiale skal være villige til at bruge én acceptabel præventionsmetode, som vurderet af investigator og sponsor, og til at afstå fra at donere sæd fra screeningstidspunktet til mindst 6 måneder efter afslutningen af ​​dosisadministrationen.
16. Kan anvendes til computertomografi (CT) med 3- eller 4-faset lever- eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) af abdomen og bækkenet, og CT af brystet eller MR af hele kroppen til initiale tumorstørrelsesmålinger og efterfølgende opfølgning
17. Fravær af andre klinisk relevante abnormiteter (dvs. dem, der ikke kræver medicinsk indgriben) til screening af laboratorietestresultater som vurderet af investigator og sponsor
18. Vilje og evne til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietests og andre undersøgelsesprocedurer
19. Kan forstå og give skriftligt informeret samtykke

20. Patienter omfattet af sygesikringen

    • Ifølge CTFG-retningslinjen anses en kvinde for at være i den fødedygtige alder (WOCBP), dvs. fertil, efter menarche og indtil den bliver postmenopausal, medmindre den er permanent steril. Permanente steriliseringsmetoder omfatter hysterektomi, bilateral salpingektomi og bilateral ooforektomi ** Meget effektiv præventionsmetode omfatter (i henhold til CTFG-retningslinjen): kombineret (østrogen- og gestagenholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning (oral, intravaginal, transdermal); hormonel prævention, der kun indeholder gestagen, forbundet med hæmning af ægløsning (oral, injicerbar, implanterbar); intrauterin enhed; intrauterint hormonfrigørende system; bilateral tubal okklusion; vasektomiseret partner; seksuel afholdenhed.

Ekskluderingskriterier:

1. Enhver kendt historie med encefalopati
2. Ubehandlede eller ufuldstændigt behandlede esophageale og/eller gastriske varicer med blødning eller høj risiko for blødning
3. Kendte esophagusvaricer med nyere blødningshistorie (inden for de foregående 6 måneder)
4. Ukontrolleret pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræningsprocedurer
5. Kendt fibrolamellær HCC, sarcomatoid HCC eller blandet kolangiocarcinom og HCC
6. Kronisk behandling med immunsuppressive midler (som steroider) ≤ 6 uger før den første planlagte dosis af behandlingen
7. Større kirurgiske indgreb, åben biopsi eller betydelig traumatisk skade ≤ 4 uger før første dosis behandling eller forventning om større kirurgisk indgreb i løbet af forsøget, mindre kirurgiske indgreb ≤ 1 uge efter første planlagte dosis
8. Lokal terapi til leveren inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller manglende bedring efter bivirkninger af en sådan procedure
9. Enhver klinisk signifikant kardiovaskulær tilstand som vurderet af investigator (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesvigt, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke inden for 3 måneder før dag 1 af cyklus 1, utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension, ustabil arytmi, eller ustabil angina)
10. Alvorlig eller ukontrolleret nyretilstand
11. Ubehandlet kronisk hepatitis B
12. HCV-infektion
13. Kendt historie med immundefektsygdomme (f.eks. aktiv HIV)
14. Brug af enhver forbudt samtidig medicin inden for 14 dage efter baseline/dag 1 besøg
15. Kontraindikation til yderligere leverbiopsi planlagt mellem C4 og C5
16. Kontraindikation til infusion af jodholdigt kontrastmiddel eller gadoliniumchelatbaseret kontrastinfusion
17. Kendt nuværende alkohol (> 20 g/dag hos kvinder og > 30 g/dag hos mænd) eller stofmisbrug
18. Malabsorptionsproblemer (f.eks. gastrisk bypass eller gastrectomipatienter)
19. Historie om leptomeningeal sygdom
20. Aktiv eller historie med autoimmun sygdom
21. Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse, lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse, eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af thorax computertomografiskanning
22. Kendt aktiv tuberkulose
23. Anamnese med anden malignitet end HCC inden for 3 år før screening, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet hudbasalcellekarcinom, pladecellecarcinom eller anden ikke-melanomatøs hudkræft, in-situ karcinom i livmoderhalsen eller prostatacancer, der er kontrolleret ved hormonbehandling (patienter kan fortsætte med hormonbehandling under undersøgelsen)
24. Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandlingen eller inden for mindst 6 måneder efter den sidste behandlingsdosis
25. Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt fremadskridende metastaser i centralnervesystemet (CNS).
26. Ukontrolleret tumorrelateret smerte
27. Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi
28. Behandling med systemiske immunstimulerende midler
29. Tidligere hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
30. Tegn på blødende diatese eller signifikant koagulopati
31. Anamnese med intestinal obstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering
32. Alvorligt, ikke-helende eller afskrævende sår, aktivt sår eller ubehandlet knoglebrud
33. Metastatisk sygdom, der involverer store luftveje eller blodkar, eller centralt placerede mediastinale tumormasser
34. Kendt klinisk signifikant eller livstruende organ- eller systemisk sygdom, således at efter investigatorens mening vil sygdommens betydning kompromittere patientens deltagelse i forsøget
35. Kendt intolerance eller overfølsomhed over for den aktive ingrediens eller over for en af ​​komponenterne i undersøgelseslægemidlet
36. Emne i udelukkelsesperiode for en anden undersøgelse
37. Emne, der ikke kan kontaktes i nødstilfælde
38. Alle beskyttede personer: gravide eller fødende kvinder, ammende mødre, personer, der er berøvet friheden ved retslig eller administrativ afgørelse, personer, der er omfattet af en retsbeskyttelsesforanstaltning