Traitement au bérotralstat chez les enfants atteints d'angio-œdème héréditaire (APeX-P)
Une étude de phase 3 pour évaluer l'innocuité et la pharmacocinétique de la prophylaxie au bérotralstat chez les enfants atteints d'angio-œdème héréditaire âgés de 2 à < 12 ans
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
Il s'agit d'une étude ouverte à un seul bras conçue pour évaluer la PK et l'innocuité du traitement basé sur le poids au bérotralstat pour la prévention des crises d'angio-œdème héréditaire chez les participants pédiatriques âgés de 2 à < 12 ans. Cette étude consistera en deux périodes de traitement : une période de traitement standard de soins (SOC) de 12 semaines suivie d'une période de traitement au bérotralstat en ouvert pouvant durer jusqu'à 144 semaines.
Les participants seront inscrits dans 4 cohortes de doses ; le poids des participants sera utilisé pour déterminer l'affectation à chaque cohorte, les cohortes de poids supérieur (cohortes 1 et 2) s'inscrivant en premier et en parallèle. Les évaluations de l'innocuité et la modélisation PK à partir de toutes les données PK disponibles seront ensuite utilisées pour confirmer les tranches de poids pour l'inscription séquentielle des cohortes 3 et 4. L'efficacité du bérotralstat dans cette population sera résumée à l'aide de méthodes statistiques descriptives.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 3
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Berlin, Allemagne
- Investigative Site #1
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Frankfurt, Allemagne
- Investigative Site #2
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Ontario
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Ottawa, Ontario, Canada
- Investigative Site #1
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Madrid, Espagne
- Investigative Site #1
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Málaga, Espagne
- Investigative Site #2
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Grenoble, France
- Investigative Site #3
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Marseille, France
- Investigative Site #2
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Paris, France
- Investigative Site #1
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Haifa, Israël
- Investigative Site #2
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Tel Aviv, Israël
- Investigative Site #1
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Padua, Italie
- Investigative Site #1
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Ontario
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Vienna, Ontario, L'Autriche
- Investigative Site #1
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Krakow, Pologne
- Investigative Site #1
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Sângeorgiu de Mureş, Roumanie
- Investigative Site #1
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Bristol, Royaume-Uni
- Investigative Site #1
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Mâles et femelles non gestantes et non allaitantes de 2 à < 12 ans
- Poids corporel ≥ 12 kg
- Diagnostic clinique de l'AOH
- De l'avis de l'investigateur, le participant bénéficierait d'une prophylaxie orale à long terme de l'AOH
Critère d'exclusion:
- Diagnostic concomitant de tout autre type d'œdème de Quincke récurrent
- Antécédents familiaux connus de mort cardiaque subite
- Clairance de la créatinine selon la formule de Schwartz modifiée ≤ 30 mL/min/1,73 m2
- Valeur d'aspartate aminotransférase ou d'alanine aminotransférase ≥ 3 × la limite supérieure de la valeur de la plage de référence normale adaptée à l'âge
- ECG anormal cliniquement significatif, y compris, mais sans s'y limiter, un intervalle QT corrigé calculé à l'aide de la correction de Fridericia > 450 msec, ou des contractions prématurées ventriculaires et/ou auriculaires plus fréquentes qu'occasionnelles, et/ou sous forme de couplets ou plus dans le groupement
- Participation actuelle à toute autre étude de médicament expérimental ou reçu un autre médicament expérimental dans les 30 jours suivant l'inscription
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: La prévention
- Répartition: Non randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
- Masquage: Aucun (étiquette ouverte)
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cohorte 1 : ≥ 40 kg de poids corporel (Berotralstat 150 mg)
Les participants ont reçu une capsule de 150 milligrammes (mg) de bérotralsat par voie orale une fois par jour pendant jusqu'à 144 semaines.
Des modifications de la posologie étaient autorisées en raison de changements de poids, de résultats pharmacocinétiques (PK) ou pour des raisons de sécurité.
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Administré par voie orale une fois par jour
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 2 : 32 à < 40 kg de poids corporel (Berotralstat 108 mg)
Les participants ont reçu 108 mg de granules de bérotralstat par voie orale une fois par jour pendant jusqu'à 144 semaines.
Des modifications de dose étaient autorisées en raison de changements de poids, de résultats pharmacocinétiques ou pour des raisons de sécurité.
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Administré par voie orale une fois par jour
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 3 : 24 à < 32 kg de poids corporel (Berotralstat 96 mg)
Les participants ont reçu 96 mg de granules de bérotralstat par voie orale une fois par jour pendant jusqu'à 144 semaines.
Des modifications de dose étaient autorisées en raison de changements de poids, de résultats pharmacocinétiques ou pour des raisons de sécurité. |
Administré par voie orale une fois par jour
Autres noms:
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Expérimental: Cohorte 4 : poids corporel de 12 à <24 kg (Berotralstat 78 mg)
Les participants ont reçu 78 mg de granules de bérotralstat par voie orale une fois par jour pendant jusqu'à 144 semaines.
Les modifications de dose étaient autorisées en raison de changements de poids, de résultats pharmacocinétiques ou pour des raisons de sécurité.
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Administré par voie orale une fois par jour
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps de 0 à la dernière concentration mesurable (AUC0-last) du berotralstat
Délai: Semaine 2
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L'AUC0-last est l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de l'instant 0 jusqu'au moment de la dernière concentration mesurable.
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Semaine 2
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Aire sous la courbe de concentration plasmatique-temps de 0 à 6 heures après l'administration (AUC0-6) du bérotralstat
Délai: Prédose et jusqu'à 6 heures après la dose à la Semaine 2
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L'AUC0-6 est l'aire sous la courbe concentration plasmatique-temps de 0 à 6 heures.
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Prédose et jusqu'à 6 heures après la dose à la Semaine 2
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Concentration à la fin de l'intervalle d'administration (Ctrough) du bérotralstat
Délai: Prédose à la semaine 2
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La Ctrough est la concentration à la fin d'un intervalle de dosage du berotralstat.
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Prédose à la semaine 2
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Concentration plasmatique maximale observée (Cmax) du berotralstat
Délai: Prédose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Cmax est la concentration plasmatique maximale observée du berotralstat.
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Prédose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Temps de la dernière concentration plasmatique mesurable (Tlast) du Berotralstat
Délai: Avant la dose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Tlast est le temps de la dernière concentration mesurable (Clast) de berotralstat collectée sur l'intervalle d'échantillonnage.
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Avant la dose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale (Tmax) du bérotrastat
Délai: Pré-dose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Tmax est le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale observée de bérotralstat.
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Pré-dose et jusqu'à 6 heures après la dose à la semaine 2
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Nombre de participants avec des événements indésirables émergents du traitement (EIET)
Délai: De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à environ 73 semaines
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Un événement indésirable (EI) est toute manifestation médicale fâcheuse survenant chez un participant à une étude clinique.
Aucune relation de causalité avec le médicament à l'étude ou avec l'étude clinique elle-même n'est sous-entendue.
Un EI peut être un signe, un symptôme (y compris une anomalie de laboratoire), un syndrome ou une maladie défavorable et non intentionnel qui s'est développé ou s'est aggravé pendant l'étude clinique.
Un événement indésirable grave (EIG) est toute manifestation médicale fâcheuse entraînant la mort, mettant la vie en danger, nécessitant une hospitalisation ou prolongeant une hospitalisation existante, entraînant une invalidité/incapacité persistante ou significative, entraînant une anomalie congénitale/malformation à la naissance, ou tout autre événement médicalement important.
Les EI-T sont des EI survenus à partir de la première dose de bérotrastat jusqu'à 30 jours après l'arrêt du traitement de l'étude.
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De la première dose du traitement de l'étude jusqu'à environ 73 semaines
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Nombre d'attaques d'angio-œdème héréditaire (AOH) ajustées
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les attaques ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une attaque d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (l'attaque a commencé > 24 heures après la fin de l'attaque précédente), et si l'ensemble de l'attaque ajustée n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures.
Toute attaque qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une attaque précédente a été combinée avec l'attaque précédente.
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Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Taux d'attaques d'œdème angioneurotique héréditaire ajustées
Délai: Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Les crises ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, une réponse « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si la crise ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée avec la crise précédente. Le taux de crises ajustées a été calculé comme le nombre de crises ajustées observées pendant une période donnée et standardisé en nombre de crises par mois, où 1 mois est défini comme une période de 28 jours (4 semaines). |
Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Durée des symptômes d'attaque d'HAE ajustés
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les attaques ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse de « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une attaque d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (l'attaque a commencé > 24 heures après la fin de l'attaque précédente), et si l'attaque ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée de > 24 heures.
Toute attaque qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une attaque précédente a été combinée avec l'attaque précédente.
La durée de chaque attaque signalée par le participant a été calculée en heures, sur la base de la date et de l'heure de début et de fin de l'attaque ajustée (moment où l'attaque s'est terminée).
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Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Incidence des crises d'HAE ajustées selon la localisation anatomique
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les attaques ajustées ont été évaluées en fonction de la localisation anatomique. Les attaques ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une attaque d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (l'attaque a commencé > 24 heures après la fin de l'attaque précédente), et si l'attaque ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute attaque qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une attaque précédente a été combinée avec l'attaque précédente. Les localisations anatomiques ont été catégorisées en attaques uniquement abdominales, périphériques non abdominales, mixtes et laryngées. |
Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Nombre d'attaques ajustées nécessitant un traitement à la demande
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les crises ajustées incluaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si la crise ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée avec la crise précédente. Le nombre de crises ajustées traitées avec des médicaments ciblés contre l'HAE a été évalué. |
Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Proportion d'attaques ajustées nécessitant un traitement à la demande
Délai: Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Les crises ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse "non" à la question du journal : "Rétrospectivement, y a-t-il une autre explication possible pour vos symptômes qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ?", étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si la crise ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée avec la crise précédente. La proportion de crises ajustées traitées avec des médicaments ciblés pour l'HAE a été évaluée. |
Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Nombre de jours avec symptômes d'angioedème
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les crises ajustées incluaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse de « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, y aurait-il une autre explication à vos symptômes qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si l'ensemble de la crise ajustée n'était pas traitée, elle avait une durée de > 24 heures. Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée avec la crise précédente. Le nombre de jours avec des symptômes d'angio-œdème correspond au nombre de jours pendant la période de déclaration pour lesquels au moins 1 symptôme est signalé lors d'une crise d'HAE ajustée, basé sur la date de début et la date de résolution d'une crise. |
Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Proportion de jours avec symptômes d'angio-œdème
Délai: Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Les crises ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse "non" à la question du journal : "Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une explication alternative à vos symptômes autre qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ?", étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si la crise ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée avec la crise précédente. La proportion de jours avec des symptômes d'angio-œdème était basée sur le nombre de jours avec des symptômes rapportés et le nombre de jours où le participant était sous traitement, où le nombre de jours avec des symptômes d'angio-œdème est le nombre de jours pendant la période de rapport pour lesquels au moins 1 symptôme est rapporté pendant une crise d'HAE ajustée, basée sur la date de début et la date de résolution d'une crise. |
Semaine 1 à semaine 12 et semaine 1 à semaine 48
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Évaluation de la sévérité ajustée des crises d'HAE
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les crises ajustées comprenaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse de « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une crise d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (la crise a commencé > 24 heures après la fin de la crise précédente), et si la crise ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures.
Toute crise qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une crise précédente a été combinée à la crise précédente.
La gravité a été évaluée par le parent/tuteur comme négligeable, légère, modérée ou sévère.
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Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Nombre de participants ayant interrompu le traitement en raison d'un manque d'efficacité perçu
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Le nombre total de participants ayant interrompu le traitement en raison d'un manque perçu d'efficacité du berotralstat a été rapporté.
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Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Nombre d'hospitalisations et de visites cliniques dues à l'HAE
Délai: Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Les attaques ajustées incluaient au moins 1 symptôme de gonflement, avaient une réponse « non » à la question du journal : « Rétrospectivement, pourrait-il y avoir une autre explication à vos symptômes qu'une attaque d'HAE (c'est-à-dire une réaction allergique, un rhume viral, etc.) ? », étaient considérées comme uniques (l'attaque a commencé > 24 heures après la fin de l'attaque précédente), et si l'attaque ajustée entière n'était pas traitée, elle avait une durée > 24 heures. Toute attaque qui a commencé dans les 24 heures suivant la fin d'une attaque précédente a été combinée à l'attaque précédente. Le nombre d'attaques ajustées qui ont nécessité une hospitalisation ou des visites en clinique est rapporté. |
Semaine 1 à Semaine 12 et Semaine 1 à Semaine 48
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Autres mesures de résultats
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Acceptabilité/appétence des granulés oraux de berotralstat à l'aide d'une échelle d'évaluation du goût autodéclarée conçue avec des images centrées sur le goût
Délai: Heure de la première dose (jour 1)
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SAVOUREUX; Échelle à 7 points [0 "le pire" à 6 "le meilleur"]
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Heure de la première dose (jour 1)
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jolanta Bernatoniene, MD, Bristol Royal Hospital for Children
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Estimé)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Maladies héréditaires de déficience du complément
- Maladies d'immunodéficience primaire
- Maladies vasculaires
- Maladies cardiovasculaires
- Maladies génétiques, innées
- Maladies du système immunitaire
- Hypersensibilité immédiate
- Hypersensibilité
- Syndromes d'immunodéficience
- Maladies de la peau
- Urticaire
- Maladies de la peau, vasculaire
- Maladies et anomalies congénitales, héréditaires et néonatales
- Maladies de la peau et du tissu conjonctif
- Angiœdème
- Angiœdème, héréditaire
- Mécanismes moléculaires de l'action pharmacologique
- Inhibiteurs d'enzymes
- Inhibiteurs de protéase
- Inhibiteurs de la sérine protéinase
- berotralstat
Autres numéros d'identification d'étude
- BCX7353-304
- 2021-005932-50 (Numéro EudraCT)
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
Prévoyez-vous de partager les données individuelles des participants (DPI) ?
Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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