Inhibiteur MNK AUM001 en association avec le pembrolizumab ou l'irinotécan pour traiter le cancer colorectal métastatique

Principaux critères d'inclusion :

1. Le participant fournit un consentement éclairé écrit pour l'essai.
2. Les sujets ont au moins 18 ans au moment de la signature du formulaire de consentement éclairé

3. Sujets avec un diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé de CCR localement avancé ou métastatique.

   1. Le diagnostic histologique déterminé localement est acceptable pour l'entrée à l'étude dans le module 1.
   2. Les sujets peuvent être inscrits au module 1 quel que soit l'état de stabilité du microsatellite.
   3. Seuls les sujets avec CRC MSS seront inscrits dans le module 2, bras B'.

4. - Sujets qui ont eu> 2 lignes de traitement antérieur pour leur CCR.

   1. L'utilisation antérieure d'irinotécan ou de régimes contenant de l'irinotécan est autorisée
   2. Les patients atteints de CCR MSI-H doivent avoir été traités avec un inhibiteur de point de contrôle et avoir progressé sous un tel traitement ou s'être avérés résistants, réfractaires ou intolérants à l'inhibiteur de point de contrôle
   3. Patients avec une thérapie moléculaire ciblée disponible, telle que des anticorps ciblant VEGF/R, EGFR, encorafenib/cetuximab, avant l'entrée dans l'étude. De plus, les patients présentant des mutations du conducteur pour lesquelles une thérapie approuvée par la FDA est disponible, telle que BRAF V600E, HER2 ou NTRK, devraient avoir reçu une telle thérapie avant l'entrée dans l'étude.
   4. Les sujets atteints de CCR seront éligibles pour s'inscrire dans le bras C' s'ils ont échoué à un régime établi contenant du 5-fluorouracile et ont progressé après une thérapie combinée à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan et n'ont pas de mutation motrice pour laquelle il existe une thérapie ciblée approuvée.
5. Le sujet doit avoir fourni un échantillon de tissu tumoral d'archives ou une biopsie par carotte ou par excision ou à l'aiguille perforée nouvellement obtenue d'une lésion tumorale non irradiée auparavant.
6. Avoir une maladie mesurable selon RECIST 1.1 telle qu'évaluée par l'investigateur/radiologue du site local.
7. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 1.
8. Avoir une espérance de vie prévue supérieure ou égale à 3 mois.
9. Avoir une fonction organique adéquate
10. Les participants infectés par le VIH doivent suivre un traitement antirétroviral (ART) et avoir une infection/maladie à VIH bien contrôlée
11. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas allaiter et doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif. Doit être prêt à utiliser une méthode de contraception adéquate.
12. Femmes en âge de procréer : une preuve de statut post-ménopausique est requise.
13. Sujets masculins : les sujets masculins non stérilisés qui ne sont pas abstinents et qui ont l'intention d'être sexuellement actifs avec une partenaire féminine en âge de procréer doivent utiliser un préservatif masculin plus un spermicide. Les sujets masculins doivent s'abstenir de tout don de sperme pendant cette période.

Principaux critères d'exclusion

1. A des antécédents d'une autre tumeur maligne dans les 2 ans précédant la première administration du produit expérimental, à moins que la tumeur maligne n'ait été traitée avec une intention curative et que la probabilité de rechute soit
2. A des métastases actives connues du SNC et/ou une méningite carcinomateuse.
3. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies, selon la plus courte des deux, avant le traitement à l'étude.
4. Participe actuellement ou a participé à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
5. A subi une allogreffe de tissu/organe solide.
6. Enceinte ou allaitante
7. A des antécédents connus d'infection par le virus de l'hépatite B (défini comme HbsAg réactif) ou actif connu (défini comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
8. A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du participant à participer, de l'avis de l'investigateur traitant.
9. A un trouble psychiatrique ou de toxicomanie connu qui interférerait avec la capacité du participant à coopérer avec les exigences de l'étude.
10. Maladie du tractus gastro-intestinal (GI) entraînant l'incapacité de prendre des médicaments par voie orale.
11. A reçu un traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur, et a été interrompu de ce traitement en raison d'un grade 3 ou supérieur irAE.
12. Les participants doivent s'être remis de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes ou avoir des antécédents de pneumopathie radique.
13. A reçu un vaccin vivant ou vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.