Inibitore MNK AUM001 in combinazione con Pembrolizumab o Irinotecan per il trattamento del carcinoma colorettale metastatico

Principali criteri di inclusione:

1. Il partecipante fornisce il consenso informato scritto per il processo.
2. I soggetti hanno almeno 18 anni di età al momento della firma del modulo di consenso informato

3. Soggetti con diagnosi confermata istologicamente o citologicamente di CRC localmente avanzato o metastatico.

   1. La diagnosi istologica localmente determinata è accettabile per l'ingresso nello studio nel Modulo 1.
   2. I soggetti possono essere iscritti al modulo 1 indipendentemente dallo stato di stabilità dei microsatelliti.
   3. Solo i soggetti con CRC MSS saranno iscritti al modulo 2, braccio B'.

4. Soggetti che hanno avuto >2 linee di terapia precedente per il loro CRC.

   1. È consentito l'uso precedente di regimi contenenti irinotecan o irinotecan
   2. I pazienti con CRC MSI-H dovrebbero essere stati trattati con un inibitore del checkpoint e aver progredito con tale terapia o essere risultati resistenti, refrattari o intolleranti all'inibitore del checkpoint
   3. Pazienti con una terapia a bersaglio molecolare disponibile come anticorpi mirati a VEGF/R, EGFR, encorafenib/cetuximab, prima dell'ingresso nello studio. Inoltre, ai pazienti con mutazioni del driver per i quali è disponibile una terapia approvata dalla FDA come BRAF V600E, HER2 o NTRK dovrebbe essere stata offerta tale terapia prima dell'ingresso nello studio.
   4. I soggetti con CRC saranno idonei per l'arruolamento nel braccio C' se hanno fallito un regime stabilito contenente 5-fluorouracile e sono progrediti dopo terapia combinata a base di oxaliplatino o irinotecan e non hanno una mutazione driver per la quale esiste una terapia mirata approvata.
5. Il soggetto deve aver fornito un campione di tessuto tumorale d'archivio o una biopsia del nucleo o escissionale o dell'ago di una lesione tumorale non precedentemente irradiata.
6. Avere una malattia misurabile secondo RECIST 1.1 come valutato dall'investigatore/radiologo del sito locale.
7. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) da 0 a 1.
8. Avere un'aspettativa di vita prevista maggiore o uguale a 3 mesi.
9. Avere un'adeguata funzionalità degli organi
10. I partecipanti con infezione da HIV devono essere in terapia antiretrovirale (ART) e avere un'infezione/malattia da HIV ben controllata
11. Le donne in età fertile non devono allattare e devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo. Deve essere disposto a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato.
12. Donne in età non fertile: è richiesta la prova dello stato post-menopausale.
13. Soggetti di sesso maschile: i soggetti di sesso maschile non sterilizzati che non sono astinenti e intendono essere sessualmente attivi con una partner femminile in età fertile devono utilizzare un preservativo maschile più spermicida. I soggetti di sesso maschile dovrebbero astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Principali criteri di esclusione

1. Ha una storia di un altro tumore maligno nei 2 anni precedenti la prima somministrazione del prodotto sperimentale, a meno che il tumore non sia stato trattato con intento curativo e la probabilità di recidiva sia
2. Ha metastasi attive note del SNC e/o meningite carcinomatosa.
3. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite, a seconda di quale sia più breve prima del trattamento in studio.
4. Sta attualmente partecipando o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
5. Ha subito un trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
6. Incinta o allattamento
7. Ha una storia nota o un'infezione da virus dell'epatite B (definita come HbsAg reattiva) o attiva nota da virus dell'epatite C (definita come HCV RNA [qualitativo] rilevata).
8. Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del partecipante a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante.
9. Ha un noto disturbo psichiatrico o da abuso di sostanze che interferirebbe con la capacità del partecipante di cooperare con i requisiti dello studio.
10. Malattia del tratto gastrointestinale (GI) che causa l'incapacità di assumere farmaci per via orale.
11. Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti PD L2 o con un agente diretto a un altro recettore stimolatore o co-inibitore delle cellule T ed è stato interrotto da tale trattamento a causa di un grado 3 o superiore irAE.
12. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi o avere una storia di polmonite da radiazioni.
13. - Ha ricevuto un vaccino vivo o vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.