Inibidor de MNK AUM001 em combinação com pembrolizumabe ou irinotecano para tratar câncer colorretal metastático

Critérios principais de inclusão:

1. O participante fornece consentimento informado por escrito para o estudo.
2. Os indivíduos têm pelo menos 18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

3. Indivíduos com diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de CCR localmente avançado ou metastático.

   1. O diagnóstico histológico determinado localmente é aceitável para entrada no estudo no Módulo 1.
   2. Os indivíduos podem ser inscritos no módulo 1, independentemente do status de estabilidade do microssatélite.
   3. Apenas indivíduos com CRC MSS serão inscritos no módulo 2, braço B'.

4. Indivíduos que tiveram > 2 linhas de terapia anterior para seu CRC.

   1. O uso prévio de irinotecano ou regimes contendo irinotecano é permitido
   2. Pacientes com CRC MSI-H devem ter sido tratados com um inibidor de checkpoint e progrediram com tal terapia ou considerados resistentes, refratários ou intolerantes ao inibidor de checkpoint
   3. Pacientes com uma terapia direcionada molecularmente disponível, como anticorpos direcionados a VEGF/R, EGFR, encorafenibe/cetuximabe, antes da entrada no estudo. Além disso, pacientes com mutações condutoras para as quais uma terapia aprovada pela FDA está disponível, como BRAF V600E, HER2 ou NTRK, deveriam ter recebido tal terapia antes da entrada no estudo.
   4. Indivíduos com CRC serão elegíveis para inclusão no Grupo C' se tiverem falhado em um regime estabelecido contendo 5-fluorouracil e tiverem progredido após terapia combinada à base de oxaliplatina ou à base de irinotecano e não tiverem uma mutação condutora para a qual exista uma terapia direcionada aprovada.
5. O sujeito deve ter fornecido uma amostra de tecido tumoral de arquivo ou núcleo recém-obtido ou biópsia por agulha excisional ou perfurada de uma lesão tumoral não irradiada anteriormente.
6. Ter doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 conforme avaliado pelo investigador/radiologista local.
7. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1.
8. Ter uma expectativa de vida prevista maior ou igual a 3 meses.
9. Ter função de órgão adequada
10. Os participantes infectados pelo HIV devem estar em terapia anti-retroviral (ART) e ter uma infecção/doença por HIV bem controlada
11. As mulheres com potencial para engravidar não devem estar a amamentar e devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina. Deve estar disposto a usar um método contraceptivo adequado.
12. Mulheres sem potencial para engravidar: É necessária evidência de estado pós-menopausa.
13. Indivíduos do sexo masculino: Indivíduos do sexo masculino não esterilizados que não estão abstinentes e pretendem ser sexualmente ativos com uma parceira em idade fértil devem usar um preservativo masculino mais espermicida. Indivíduos do sexo masculino devem abster-se de doar esperma durante este período.

Principais Critérios de Exclusão

1. Tem história de outra malignidade dentro de 2 anos antes da primeira administração do produto experimental, a menos que a malignidade tenha sido tratada com intenção curativa e a probabilidade de recaída seja
2. Tem metástases ativas conhecidas no SNC e/ou meningite carcinomatosa.
3. Recebeu terapia anticancerígena sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação em 4 semanas ou 5 meias-vidas, o que for menor antes do tratamento do estudo.
4. Está atualmente participando ou participou de um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
5. Teve um transplante alogênico de tecido/órgão sólido.
6. Grávida ou amamentando
7. Tem um histórico conhecido de infecção por vírus da Hepatite B (definido como HbsAg reativo) ou pelo vírus da Hepatite C ativo conhecido (definido como HCV RNA [qualitativo] detectado).
8. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do participante durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do participante participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
9. Tem um distúrbio psiquiátrico conhecido ou de abuso de substâncias que interferiria na capacidade do participante de cooperar com os requisitos do estudo.
10. Doença do trato gastrointestinal (GI) que causa incapacidade de tomar medicação oral.
11. Recebeu terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti PD L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório e foi descontinuado desse tratamento devido a um Grau 3 ou superior irAE.
12. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides ou ter histórico de pneumonia por radiação.
13. Recebeu uma vacina viva ou viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.