Effet de l'acide alpha-lipoïque sur la régression des lésions intraépithéliales squameuses de bas grade (LSIL)

La néoplasie intraépithéliale cervicale (CIN) est une modification précancéreuse du col de l'utérus qui peut entraîner des modifications malignes, c'est-à-dire un cancer du col de l'utérus. Aujourd'hui, ce terme a été remplacé par le terme plus récent de lésion malpighienne intraépithéliale (SIL). Avec l'introduction du terme SIL dans l'utilisation (comme proposé par le système Bethesda), deux grades sont utilisés pour classer les changements précancéreux du col de l'utérus : SIL de bas grade (LSIL) qui comprend les condylomes et la dysplasie légère (CIN I), et haut- lésion malpighienne intraépithéliale de grade (HSIL) qui comprend des changements en termes de dysplasie de grade moyen et élevé (CIN II et CIN III). Le principal facteur étiologique qui conduit à la formation d'une néoplasie cervicale est le virus du papillome humain (VPH). D'autres facteurs étiologiques tels que le tabagisme, les contraceptifs oraux, les habitudes sexuelles, les produits chimiques, les thérapies immunosuppressives, les maladies d'immunodéficience, les conditions de vie socio-économiques et l'état nutritionnel des patients jouent également un rôle dans la progression de la maladie. En plus de ce qui précède, l'inflammation et le stress oxydatif sont également des facteurs étiologiques importants dans le développement du SIL. À savoir, les modifications malignes du col de l'utérus n'apparaissent pas sur un col complètement sain mais sont toujours associées à une cervicite chronique.

L'acide alpha-lipoïque (ALA) est un acide gras non essentiel avec de nombreux rôles métaboliques et son potentiel thérapeutique est étudié dans de nombreuses conditions physiopathologiques. En plus d'agir comme cofacteur de nombreuses voies de signalisation dans la cellule, l'ALA possède également un potentiel redox standard de -0,32 V, ce qui lui confère la capacité de régénérer les antioxydants physiologiques les plus importants in vivo (par ex. vitamine C et E) et en fait l'un des antioxydants naturels les plus puissants. Étant donné qu'il est impliqué comme modulateur de diverses voies de signalisation inflammatoires, ses propriétés anti-inflammatoires ont été étudiées par un grand nombre d'études cliniques. T Cet éventail impressionnant de fonctions cellulaires et moléculaires a suscité un intérêt considérable pour la recherche et l'utilisation de l'ALA en tant que complément alimentaire. Il a été prouvé que l'ALA améliore la résistance à l'insuline, soulage les symptômes de la neuropathie diabétique, se combine avec la photothérapie dans le traitement du vitiligo, améliore la cicatrisation des plaies et augmente l'efficacité des régimes de réduction. Son utilisation comme complément alimentaire est actuellement à l'étude dans la démence, le syndrome de la bouche brûlante, le syndrome carpien, le glaucome, la cataracte, l'hypertension et la maladie artérielle périphérique. A des fins thérapeutiques, l'ALA est administré par voie orale à des doses de 300 à 1800 mg/jour et, pour certaines indications, son administration topique et parentérale a été étudiée. La sécurité de l'administration orale aux doses mentionnées a été étudiée dans de nombreuses études cliniques d'une durée de 4 mois à 4 ans. L'efficacité de l'ALA dans les modifications précancéreuses du col de l'utérus n'a pas été étudiée à ce jour. Compte tenu de l'efficacité prouvée de la supplémentation orale avec d'autres antioxydants (tels que les polyphénols du thé vert ou Se) chez les patients atteints de LSIL, le but de cette recherche est d'étudier, pour la première fois, l'efficacité de l'ALA dans la régression du LSIL.

L'étude a été conçue comme un essai en double aveugle, randomisé et contrôlé par placebo où les participants ont été invités à s'auto-administrer soit 600 mg d'ALA sous forme de 2 gélules contenant 300 mg d'ALA (données par Zada ​​Pharmaceuticals, Lukavac, Bosnie-Herzégovine) ou un placebo (fourni sous forme de gélules orales identiques contenant de l'amidon de riz, également offert par Zada ​​Pharmaceuticals) per os quotidiennement pendant 3 mois. Le protocole de recherche de cette étude a été approuvé par le Comité d'éthique de l'Université de Zagreb, Faculté de pharmacie et de biochimie et le Comité d'éthique du Centre clinique universitaire de Tuzla. L'essai a été réalisé conformément aux directives internationales, nationales et institutionnelles relatives aux études cliniques et aux droits à la biodiversité et il était conforme aux directives CONSORT.

Lors du rendez-vous initial, les patients éligibles ont été initiés à la conception de l'étude. Ils ont été informés du protocole de l'étude : objectif et objet de l'étude, méthodologie générale, rôles attendus des participants, risques potentiels de la participation à l'étude, avantages potentiels de la participation à l'étude, problèmes de confidentialité des données et coordonnées des enquêteurs qui, le cas échéant, ont fourni tout type d'informations supplémentaires nécessaires. Dans le cas où le patient accepte de participer à l'étude, il signe le formulaire de consentement éclairé. Tous les participants ont été invités à donner leur consentement éclairé écrit pour l'inclusion dans l'étude. Après inclusion dans l'étude, les patients ont rempli un questionnaire de référence et fourni des informations sur les caractéristiques anthropométriques de base, les antécédents de reproduction, les médicaments actuels et les principales caractéristiques du mode de vie (tabagisme, niveau d'activité physique). L'examen des habitudes alimentaires et de vie des patients a été effectué à l'aide d'un questionnaire de fréquence alimentaire semi-quantitatif standardisé et validé (FFQ) avec l'aide d'un personnel formé. Il a été conseillé aux patients de ne pas modifier leur alimentation pendant l'étude.

Les participants ont été randomisés selon le ratio 1:1 pour ALA : placebo. Les patients ont reçu au hasard un numéro de patient qui a déterminé leur allocation de supplément. Ils ont reçu deux flacons de gélules pré-étiquetés avec leur numéro d'étude contenant soit des gélules d'ALA suffisantes pour 3 mois de supplémentation, soit des gélules identiques de placebo (amidon de riz) suffisantes pour 3 mois de supplémentation. Les patients ont été invités à rendre les gélules restantes après la période de 3 mois pour évaluer l'observance. Pendant la période de supplémentation, les participants ont été contactés deux fois par téléphone par un membre de l'équipe de recherche pour vérifier les éventuels effets indésirables et améliorer l'observance. L'observance après l'inscription a été mesurée par le pourcentage de pilules prises entre les visites. Les sujets ayant pris moins de 75 % des pilules après la randomisation ont été considérés comme non conformes et ont été retirés de l'étude. 3 mois après l'entrée, les participants ont été invités à un rendez-vous de suivi.

Au rendez-vous initial et au rendez-vous de suivi, un dépistage cytologique, une colposcopie et une biopsie ciblée et une confirmation histologique du diagnostic cytologique-colposcopique ont été effectués et des échantillons de sang ont été prélevés et analysés (évaluation des résultats primaires et secondaires de l'étude). Les échantillons ont été prélevés à la clinique de gynécologie et d'obstétrique du centre clinique universitaire de Tuzla sur une période de 18 mois. Des analyses d'échantillons ont été effectuées au Centre clinique universitaire de Tuzla et à l'Université de Zagreb, Faculté de pharmacie et de biochimie. Le traitement statistique, l'analyse et l'interprétation des résultats de l'étude ont été achevés dans les 6 mois suivant la fin de l'analyse des échantillons biologiques.

Les données personnelles des patients, les données sur leur mode de vie et leurs habitudes alimentaires (obtenues auprès de la FFQ) et les mesures des résultats primaires et secondaires de l'étude ont été stockées et traitées sous forme électronique du registre des patients. Un dictionnaire de données contenant des descriptions détaillées de chaque variable utilisée par le registre, y compris la source de la variable a été développé. Le registre a été exploité selon les procédures opératoires standard du centre clinique universitaire de Tuzla. Le chef de projet et ses collaborateurs étaient tenus de respecter pleinement les procédures prescrites pour la protection des données personnelles. Les données des patients ont été saisies dans les bases de données du projet en fonction des initiales des noms et prénoms des patients et en utilisant un code spécial. Leur documentation médicale n'a été examinée que par le chef de projet et ses associés, et le nom des patients n'a jamais été révélé à des tiers. La documentation des patients était accessible aux représentants du comité d'éthique de l'institution où l'étude clinique a été menée (centre clinique universitaire de Tuzla) et aux représentants du comité d'éthique du travail expérimental de la faculté de pharmacie et de biochimie de l'université de Zagreb, qui est chargé d'approuver et de superviser la conduite de cette recherche.

La randomisation en bloc des patients a été effectuée pour assurer l'équilibre à l'aide d'un programme informatique interne. Pour déterminer la taille de l'échantillon, une formule de taille d'échantillon d'essai clinique randomisé a été utilisée, où l'erreur de type un (α) a été fixée à 5 % et la puissance de l'étude a été fixée à 90 %. Le rapport cas/témoin était de 1, et l'abandon attendu était de 2 %. LSIL était le résultat principal de l'étude ; la proportion attendue de LSIL dans le groupe témoin était de 50 % et de 40 % dans le groupe traité. En supposant un abandon de 2 %, la taille de l'échantillon cible a été déterminée à 96 (48 sujets par groupe). Les résultats de la recherche (qualification des lésions de l'épithélium squameux cervical, paramètres de l'inflammation, paramètres du stress oxydatif) ont été traités statistiquement à l'aide du progiciel MedCalc. Les caractéristiques de base des variables ont été testées à l'aide d'une analyse descriptive. La normalité de la distribution des données a été testée à l'aide du test de Kolmogorov-Smirnov, et des tests statistiques paramétriques ou non paramétriques ont été utilisés pour une analyse plus approfondie des résultats.