Efecto del ácido alfa lipoico en la regresión de lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LSIL)

La neoplasia intraepitelial cervical (NIC) es un cambio premaligno en el cuello uterino que puede conducir a cambios malignos, es decir, cáncer de cuello uterino. Hoy en día, este término ha sido reemplazado por el término más reciente lesión intraepitelial escamosa (SIL). Con la introducción del término SIL en uso (propuesto por el sistema Bethesda), se utilizan dos grados para clasificar los cambios premalignos del cuello uterino: SIL de bajo grado (LSIL) que incluye condilomas y displasia leve (CIN I) y alto lesión intraepitelial escamosa de grado (HSIL) que incluye cambios en términos de displasia de grado medio y alto (CIN II y CIN III). El principal factor etiológico que conduce a la formación de neoplasia cervical es el virus del papiloma humano (VPH). Otros factores etiológicos como el tabaquismo, los anticonceptivos de terapia oral, los hábitos sexuales, los productos químicos, la terapia inmunosupresora, las enfermedades de inmunodeficiencia, las condiciones socioeconómicas de vida y el estado nutricional de los pacientes también juegan un papel en la progresión de la enfermedad. Además de lo anterior, la inflamación y el estrés oxidativo también son factores etiológicos importantes en el desarrollo de SIL. Es decir, los cambios malignos en el cuello uterino no aparecen en un cuello uterino completamente sano, sino que siempre se asocian con cervicitis crónica.

El ácido alfa-lipoico (ALA) es un ácido graso no esencial con numerosas funciones metabólicas y su potencial terapéutico está siendo investigado en muchas condiciones fisiopatológicas. Además de actuar como cofactor de numerosas vías de señalización en la célula, el ALA también tiene un potencial redox estándar de -0,32 V, lo que le otorga la capacidad de regenerar los antioxidantes fisiológicos más importantes in vivo (p. vitamina C y E) y lo convierte en uno de los antioxidantes naturales más potentes. Dado que está implicado como modulador de varias vías de señalización inflamatorias, sus propiedades antiinflamatorias han sido investigadas por un gran número de estudios clínicos. T Esta impresionante variedad de funciones celulares y moleculares ha generado un interés significativo en la investigación y el uso de ALA como suplemento dietético. Se ha demostrado que el ALA mejora la resistencia a la insulina, alivia los síntomas de la neuropatía diabética, se combina con la fototerapia en el tratamiento del vitíligo, mejora la cicatrización de heridas y aumenta la eficacia de las dietas reductoras. Actualmente se está investigando su uso como suplemento dietético en demencia, síndrome de boca ardiente, síndrome carpiano, glaucoma, cataratas, hipertensión y enfermedad arterial periférica. Con fines terapéuticos, el ALA se administra por vía oral en dosis de 300-1800 mg/día, y para algunas indicaciones se ha investigado su administración tópica y parenteral. La seguridad de la administración oral en las dosis mencionadas se ha investigado en muchos estudios clínicos con una duración de 4 meses a 4 años. La efectividad de ALA en cambios premalignos del cuello uterino no ha sido investigada hasta la fecha. Teniendo en cuenta la eficacia demostrada de la suplementación oral con otros antioxidantes (como los polifenoles del té verde o Se) en pacientes con LSIL, el objetivo de esta investigación es investigar, por primera vez, la eficacia de ALA en la regresión de LSIL.

El estudio se diseñó como un ensayo doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que se pidió a los participantes que se autoadministraran 600 mg de ALA en forma de 2 cápsulas que contenían 300 mg de ALA (donadas por Zada ​​Pharmaceuticals, Lukavac, Bosnia y Herzegovina) o un placebo (suministrado como cápsulas orales idénticas que contienen almidón de arroz, también donadas por Zada ​​Pharmaceuticals) por vía oral diariamente durante 3 meses. El protocolo de investigación para este estudio ha sido aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Zagreb, la Facultad de Farmacia y Bioquímica y el Comité de Ética del Centro Clínico Universitario de Tuzla. El ensayo se realizó de acuerdo con las pautas internacionales, nacionales e institucionales relacionadas con los estudios clínicos y los derechos de la biodiversidad y cumplió con las pautas CONSORT.

En la cita inicial, a los pacientes elegibles se les presentó el diseño del estudio. Se les informó sobre el protocolo del estudio: objetivo y propósito del estudio, metodología general, roles esperados de los participantes, riesgos potenciales de participar en el estudio, beneficios potenciales de la participación en el estudio, problemas de confidencialidad de datos y detalles de contacto de investigadores que, en su caso, facilitaron cualquier tipo de información adicional necesaria. En caso de que el paciente aceptara participar en el estudio, firmaba el consentimiento informado. A todos los participantes se les pidió que dieran su consentimiento informado por escrito para la inclusión en el estudio. Después de la inclusión en el estudio, los pacientes completaron un cuestionario de referencia y proporcionaron información sobre las características antropométricas básicas, el historial reproductivo, la medicación actual y las principales características del estilo de vida (tabaquismo, nivel de actividad física). El examen de los hábitos alimentarios y de vida de los pacientes se realizó mediante un cuestionario semicuantitativo de frecuencia de alimentos (FFQ) estandarizado y validado con la ayuda de personal capacitado. Se aconsejó a los pacientes que no cambiaran su dieta durante el estudio.

Los participantes fueron aleatorizados en una proporción de 1:1 para ALA:placebo. A los pacientes se les asignó aleatoriamente un número de paciente que determinaba la asignación de suplementos. Recibieron dos frascos de cápsulas preetiquetadas con su número de estudio que contenían cápsulas de ALA suficientes para 3 meses de suplementación o cápsulas idénticas de placebo (almidón de arroz) suficientes para 3 meses de suplementación. Se pidió a los pacientes que devolvieran las cápsulas restantes después del período de 3 meses para evaluar la adherencia. Durante el período de suplementación, un miembro del equipo de investigación se comunicó telefónicamente con los participantes dos veces para verificar posibles efectos adversos y mejorar la adherencia. El cumplimiento después de la inscripción se midió como el porcentaje de píldoras tomadas entre visitas. Los sujetos que tomaron menos del 75 % de las píldoras después de la aleatorización se consideraron no conformes y se retiraron del estudio. 3 meses después de la entrada, se invitó a los participantes a una cita de seguimiento.

Tanto en la cita inicial como en la de seguimiento, se realizó el cribado citológico, la colposcopia y la biopsia dirigida y la confirmación histológica del diagnóstico citológico-colposcópico y se tomaron y analizaron muestras de sangre (evaluación de los resultados primarios y secundarios del estudio). Las muestras se recolectaron en la Clínica de Ginecología y Obstetricia del Centro Clínico Universitario de Tuzla durante un período de 18 meses. Los análisis de muestras se realizaron en el Centro Clínico Universitario de Tuzla y en la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Zagreb. El procesamiento estadístico, análisis e interpretación de los resultados del estudio se completó dentro de los 6 meses posteriores al final del análisis de las muestras biológicas.

Los datos personales de los pacientes, los datos sobre su estilo de vida y hábitos alimentarios (obtenidos del FFQ) y las mediciones de los resultados primarios y secundarios del estudio se almacenaron y procesaron en formato electrónico del registro de pacientes. Se desarrolló un diccionario de datos que contiene descripciones detalladas de cada variable utilizada por el registro, incluida la fuente de la variable. El registro se operó de acuerdo con los procedimientos operativos estándar del Centro Clínico Universitario de Tuzla. El director del proyecto y sus asociados estaban obligados a cumplir íntegramente con los procedimientos prescritos para la protección de datos personales. Los datos de los pacientes se ingresaron en las bases de datos del proyecto de acuerdo con las iniciales del nombre y apellido de los pacientes y utilizando un código especial. Su documentación médica solo fue revisada por el gerente del proyecto y sus asociados, y el nombre de los pacientes nunca fue revelado a terceros. La documentación de los pacientes estuvo accesible a los representantes del Comité de Ética de la institución donde se realizó el estudio clínico (Centro Clínico Universitario de Tuzla) y a los representantes del Comité de Ética del Trabajo Experimental de la Facultad de Farmacia y Bioquímica de la Universidad de Zagreb, que es responsable de aprobar y supervisar la realización de esta investigación.

Se realizó una aleatorización en bloque de los pacientes para garantizar el equilibrio utilizando un programa informático interno. Para determinar el tamaño de la muestra, se utilizó una fórmula de tamaño de muestra de ensayo clínico aleatorizado, donde el error tipo uno (α) se fijó en el 5 % y el poder del estudio se fijó en el 90 %. La proporción de casos a controles fue de 1, y la deserción esperada fue del 2%. LSIL fue el resultado principal del estudio; La proporción esperada de LSIL en el grupo de control fue del 50 % y en el grupo tratado del 40 %. Suponiendo un abandono del 2%, se ha determinado que el tamaño de la muestra objetivo es 96 (48 sujetos por grupo). Los resultados de la investigación (calificación de las lesiones del epitelio escamoso cervical, parámetros de inflamación, parámetros de estrés oxidativo) se procesaron estadísticamente utilizando el paquete de software MedCalc. Las características básicas de las variables se probaron mediante análisis descriptivo. La normalidad de la distribución de datos se probó mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov, y se utilizaron pruebas estadísticas paramétricas o no paramétricas para el análisis posterior de los resultados.