Effets du cébranopadol sur la commande ventilatoire, le système nerveux central (SNC) et la douleur.
Étude randomisée, en double aveugle, à quatre périodes, à six traitements, à double placebo, contrôlée par placebo et croisée partielle pour explorer et comparer la réponse ventilatoire à l'hypercapnie (VRH) du cébranopadol, de l'oxycodone et du placebo chez des sujets sains
Les opioïdes sont de puissants analgésiques mais s'accompagnent d'effets indésirables graves allant de la dépendance à une dépression respiratoire potentiellement mortelle via l'activation des récepteurs μ-opioïdes (MOP) à des sites spécifiques du système nerveux central. Le cébranopadol est un médicament expérimental de première classe pour traiter les patients souffrant de douleur aiguë et chronique. La molécule active à la fois le récepteur du peptide Nociceptin/Orphanin FQ (NOP) et le récepteur MOP classique. Il s'agit d'un mécanisme d'action unique qui a démontré son efficacité dans de multiples études cliniques de phase 2 et de phase 3 dans plusieurs indications nociceptives et neuropathiques, ainsi qu'un profil d'innocuité supérieur, un faible potentiel d'abus et un risque minimal de dépendance physique. Dans les études animales, le cébranopadol a produit considérablement moins de dépression respiratoire à des doses analgésiques comparables d'oxycodone et de fentanyl et a semblé avoir un plafond à ses effets respiratoires. Des essais cliniques préliminaires ont suggéré que ces résultats seraient similaires chez l'homme.
La présente étude est conçue pour déterminer si : 1) le cébranopadol produit moins de dépression respiratoire que l'oxycodone 2) les effets respiratoires du cébranopadol ont un plafond à des doses très élevées et 3) le cébranopadol ne produit pas de dépression respiratoire significative, telle que mesurée dans cette conception d'étude avec 30 sujets , à n'importe quelle dose dans le modèle VRH.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Description détaillée
Il s'agit d'une étude randomisée, à double insu, à quatre périodes, à six traitements, à double placebo, contrôlée par placebo et à croisement partiel qui étudiera les effets du cébranopadol sur la réponse ventilatoire à l'hypercapnie (VRH), les seuils nociceptifs et la sécurité.
Le test VRH est non invasif et constitue une technique établie pour évaluer la dépression respiratoire après l'administration d'opioïdes.
Le test sera effectué à l'aide d'une configuration de réinspiration avec les sujets confortablement assis ou semi-couchés dans un lit d'hôpital et respirant à travers un masque facial. La VRH sera effectuée à plusieurs moments après l'administration de cébranopadol, d'oxycodone ou de placebo de manière aléatoire. À chaque instant, les sujets auront droit à une période d'acclimatation à l'air ambiant pour établir un schéma respiratoire régulier ; suivi immédiatement d'une réinspiration d'un mélange gazeux hypercapnique (7%CO2, dans de l'oxygène (50%)), pendant au moins 3 min. Entre les points de temps, les sujets retireront leurs masques faciaux et respireront l'air ambiant.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- La phase 1
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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Leiden, Pays-Bas
- Leiden University Medical Centre (LUMC)
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Leiden, Pays-Bas
- Centre for Human Drug Research (CHDR)
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Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
La description
Critère d'intégration:
- Consentement éclairé signé avant toute procédure mandatée par l'étude.
- Le sujet est capable de parler, de lire et de comprendre le néerlandais et de fournir volontairement un consentement éclairé écrit pour participer à l'étude.
- Hommes ou femmes adultes âgés de 18 à 45 ans inclus.
- Les sujets sont en bonne santé comme indiqué par les antécédents médicaux, l'examen physique, les signes vitaux, la saturation en oxygène, les tests de laboratoire clinique et l'ECG à 12 dérivations.
- Indice de masse corporelle compris entre 18,0 kg/m2 et 32,0 kg/m2 et poids corporel supérieur à 50 kg, inclus.
- Une contraception adéquate est utilisée ou les femmes en âge de procréer peuvent être inscrites si elles sont chirurgicalement stériles (c'est-à-dire après une hystérectomie) ou ménopausées depuis au moins 2 ans (sur la base du rapport du sujet).
Critère d'exclusion:
- Antécédents ou présence de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives (incl. antécédents de facteurs de risque de torsade de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long, antécédents d'infarctus du myocarde, cardiopathie ischémique, arythmie cliniquement significative ou arythmie non contrôlée ou insuffisance cardiaque), pulmonaire, hépatique, rénale, hématologique , gastro-intestinal, endocrinien, immunologique, dermatologique, neurologique, oncologique ou psychiatrique (par exemple, anxiété) ; ou toute autre condition (par exemple, trouble d'hyperventilation) qui, de l'avis de l'investigateur, mettrait en péril la sécurité du sujet ou la validité des résultats de l'étude.
- Antécédents connus d'accès difficile aux voies respiratoires ou de reflux gastro-œsophagien (RGO) incontrôlé, de troubles de la motilité gastrique ou de vidange gastrique retardée
Présente des anomalies cliniquement significatives à l'ECG lors du dépistage ou au jour -1, telles que définies par les éléments suivants :
- intervalle QT corrigé prolongé (intervalle QT corrigé de Fridericia [QTcF] > 450 ms chez les hommes et > 470 ms chez les femmes) démontré à l'ECG ;
- Bloc de branche gauche au dépistage ou à l'inclusion
- Pression artérielle systolique (TA) > 150 ou < 90 mmHg ou TA diastolique > 90 ou < 50 mmHg au dépistage ou au départ, ou antécédents d'hypotension orthostatique cliniquement significative.
- Fréquence cardiaque (FC) <40 battements par minute (bpm) ou >100 bpm lors du dépistage.
- Est actuellement inscrit à une autre étude clinique ou a utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 3 mois précédant le dosage ou a participé à plus de 4 études de médicaments expérimentaux dans l'année précédant le dépistage.
- A une condition dans laquelle un opioïde est contre-indiqué (par exemple, une dépression respiratoire importante, un asthme bronchique aigu ou sévère ou une hypercapnie, ou a ou est suspecté d'avoir un iléus paralytique).
- Avoir des antécédents de maladie pulmonaire obstructive chronique ou de toute autre maladie pulmonaire (par exemple, asthme, bronchite, apnée obstructive du sommeil, asthme d'effort) qui entraînerait une rétention de CO2.
- Antécédents de trouble lié à l'utilisation d'opioïdes selon la classification du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux, cinquième édition (DSM-5), ou dépendance ou abus d'autres drogues/substances ou alcool (à l'exclusion de la nicotine et de la caféine) au cours des 5 dernières années avant le dépistage.
- A un test d'alcoolémie positif ou un dépistage urinaire des drogues (amphétamines, méthamphétamines, barbituriques, benzodiazépines, cocaïne et opioïdes) lors du dépistage ou du jour -1.
- Utilisation de produits contenant de la nicotine dans les 4 semaines précédant la visite de dépistage et incapacité à s'abstenir de fumer pendant l'étude.
- Enceinte ou allaitante.
- Sujets indiquant une intolérance au test de douleur lors du dépistage ou atteignant une tolérance à la douleur à> 80% de l'intensité d'entrée maximale pour les tests de douleur.
- Réactions allergiques démontrées (par exemple, aliments, médicaments, réactions atopiques ou épisodes asthmatiques) qui, de l'avis de l'investigateur, interfèrent avec la capacité du sujet à participer à l'essai.
- Antigène de surface de l'hépatite B positif (HBsAg), anticorps anti-hépatite B (Anti-HBc), anticorps anti-hépatite C (Ac anti-VHC) ou anticorps anti-virus de l'immunodéficience humaine (Ac anti-VIH) lors du dépistage.
- Utilisation de médicaments sur ordonnance ou en vente libre ou de préparations à base de plantes contenant du millepertuis, dans les 14 jours ou 5 demi-vies avant l'administration, selon la plus longue des deux. Une exception est faite pour les contraceptifs et l'utilisation occasionnelle de paracétamol ou d'ibuprofène, qui est autorisée jusqu'à 48 heures avant le début de chaque visite. D'autres exceptions ne sont autorisées que lorsqu'elles sont clairement documentées par l'enquêteur.
- Aucun complément vitaminique, minéral, à base de plantes et diététique ne sera autorisé dans les 7 jours précédant l'administration du médicament à l'étude, ou moins de 5 demi-vies (selon la plus longue des deux, et au cours de l'étude.
- Tout antécédent de vie cliniquement significatif de comportement ou d'idées suicidaires et / ou pose un risque de suicide actuel (au cours des 12 derniers mois), tel qu'évalué par les scores de l'échelle d'évaluation de la gravité du suicide Columbia (C-SSRS) lors du dépistage par jugement de l'investigateur
- Réception de produits sanguins dans les 4 semaines, don de sang ou perte de sang > 250 ml dans les 8 semaines, ou don de plasma dans la semaine suivant l'administration de toute dose de médicament à l'étude.
- Est employé par Tris, Park, le Center for Human Drug Research (CHDR), ou l'investigateur ou le site de l'étude (permanent, travailleur contractuel temporaire ou personne désignée responsable de la conduite de l'étude), ou est la famille immédiate * d'un Tris, Employé du parc, du CHDR, de l'enquêteur ou du site d'étude.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation croisée
- Masquage: Quadruple
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Cébranopadol 600 µg
3 comprimés de cébranopadol de 200 µg
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Les participants recevront une dose unique de 8 capsules d'aspect identique contenant : 3 capsules placebo d'oxycodone, 3 comprimés de cébranopadol à 200 µg et 2 comprimés de placebo de cébranopadol.
Autres noms:
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Expérimental: Cébranopadol 800 µg
4 comprimés de cébranopadol de 200 µg
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Les participants recevront une dose unique de 8 gélules d'apparence identique contenant : 3 gélules placebo d'oxycodone, 4 comprimés de cébranopadol 200 µg et 1 comprimé placebo de cébranopadol
Autres noms:
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Expérimental: Cébranopadol 1000 µg
5 comprimés de cébranopadol de 200 µg
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Les participants recevront une dose unique de 8 gélules d'apparence identique contenant : 3 gélules placebo d'oxycodone et 5 comprimés de cébranopadol 200 µg
Autres noms:
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Comparateur actif: Oxycodone 30 mg
3 comprimés d'oxycodone à 10 mg
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Les participants recevront une dose unique de 8 capsules d'apparence identique contenant : 3 capsules d'oxycodone à 10 mg et 5 comprimés de placebo de cébranopadol.
Autres noms:
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Comparateur actif: Oxycodone 60 mg
3 comprimés d'oxycodone à 20 mg
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Les participants recevront une dose unique de 8 capsules d'apparence identique contenant : 3 capsules d'oxycodone à 20 mg et 5 comprimés de placebo de cébranopadol.
Autres noms:
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Comparateur placebo: Comprimés placebo de cébranopadol/capsules placebo d'oxycodone
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Les participants recevront une dose unique de 8 gélules d'apparence identique contenant : 3 gélules placebo d'oxycodone et 5 comprimés placebo de cébranopadol
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Réponse ventilatoire à l'hypercapnie (VRH) par diminution maximale de la ventilation minute (L)
Délai: 24 heures
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Pré-dose à 24 h après la dose
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24 heures
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
|---|---|---|
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Constriction de la pupille par rapport à la ligne de base (mm)
Délai: 24 heures
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Pré-dose à 24 h après la dose
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24 heures
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Tests de douleur électriques et de pression
Délai: 24 heures
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Pré-dose à 24 h après la dose
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24 heures
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Déclaration des événements indésirables
Délai: 24 heures
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Pré-dose à 24 h après la dose
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24 heures
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Collaborateurs et enquêteurs
Parrainer
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Albert Dahan, MD, PhD, LUMC
- Chercheur principal: Geert Jan Groeneveld, MD, PhD, CHDR
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Mots clés
Termes MeSH pertinents supplémentaires
Autres numéros d'identification d'étude
- PARK-104-VRH
Plan pour les données individuelles des participants (IPD)
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Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude
Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine
Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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