Étude sur l'innocuité et l'efficacité de l'olverembatinib associé à l'APG-2575 chez les enfants atteints de LAL Ph + récidivante/réfractaire

Critère d'intégration:

• Les patients éligibles doivent répondre à tous les critères suivants :

  1. Enfants de moins de 18 ans au jour de la signature du formulaire de consentement éclairé et capables d'avaler les médicaments oraux pendant la période d'étude.

  2. Sujets qui reçoivent un diagnostic de LAL Ph+ et qui sont résistants ou intolérants à au moins un ITK. Si le sujet est porteur de la mutation BCR-ABL1 T315I, l'utilisation antérieure d'ITK ne sera pas prise en compte.

     La résistance aux médicaments comprend la récidive de la maladie et la maladie réfractaire. Rechute : Présence de blastes > 5 % dans le sang périphérique ou la moelle osseuse ou présence d'une maladie extramédullaire après une RC. Maladie réfractaire : absence de RC ou rémission incomplète (RCi) à la fin du traitement d'induction. L'intolérance fait référence à une toxicité non hématologique de grade ≥ 3 ou à une toxicité hématologique de grade ≥ 4 chez les sujets qui est au moins possiblement liée au dernier traitement par TKI, dure > 2 semaines et conduit à l'arrêt du TKI.

  3. Le consentement éclairé des parents ou des tuteurs légaux doit être obtenu avant toute activité d'étude.
  4. Pour les patients > 16 ans, score de performance de Karnofsky ≥ 50 ; pour les patients ≤ 16 ans, score de performance de Lansky ≥ 50.
  5. Espérance de vie ≥ 3 mois.
  6. Pour les patientes en âge de procréer, la β-HCG urinaire est négative.

  7. Les valeurs de laboratoire suivantes doivent être respectées (fourchettes de référence basées sur l'âge et le sexe des enfants) :

     1. Débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR) ou débit de filtration glomérulaire radio-isotopique (GFR) ≥70 mL/min/1,73 m2 basé sur la formule de Schwartz, ou créatinine sérique normale déterminée en fonction de l'âge et du sexe
     2. Albumine sérique ≥ 3,0 g/dL
     3. Bilirubine totale < 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN)
     4. ALT et AST < 5 × LSN
     5. Amylase et lipase sériques ≤ 2 × LSN
     6. Temps de prothrombine (TP) et temps de thromboplastine partielle activée (APTT) ≤ 1,5 × LSN
     7. La fraction d'éjection ventriculaire gauche du cœur se situe dans la plage de référence

  8. Les participants doivent répondre aux critères suivants liés au traitement antérieur ou actuel :

     1. Patients sous hydroxycarbamide pour réduire le nombre de cellules : arrêter l'hydroxycarbamide pendant au moins 24 heures avant de commencer le traitement par olverembatinib
     2. Patients qui présentent une récidive pendant un traitement cytotoxique : l'olverembatinib doit être administré au moins 14 jours après la dernière dose de chimiothérapie, avec les exceptions suivantes : chimiothérapie intrathécale (IT) et/ou traitement d'entretien, par exemple vincristine, purinethol, méthotrexate ou glucocorticoïdes. Pour les patients en rechute sous traitement d'entretien, une période de sevrage de 24 heures est nécessaire.
     3. Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) : les patients qui rechutent après une GCSH sont acceptables, à condition qu'ils ne présentent pas de maladie aiguë ou chronique du greffon contre l'hôte (GVHD) ou qu'ils ne reçoivent pas de prophylaxie ou de traitement contre la GVHD, et qu'ils utilisent la première dose d'olverembatinib pendant au moins 90 jours après transplantation.
     4. Produits biologiques et médicamenteux ciblés : une période de sevrage d'au moins 7 jours est requise pour les produits biologiques avant la première dose d'olverembatinib. Si un événement indésirable (EI) connu survient après l'arrêt des produits biologiques, la période doit être prolongée pour couvrir le moment de l'apparition de l'EI connu. La période de sevrage spécifique peut être déterminée de manière exhaustive par l'investigateur.
     5. Anticorps monoclonaux : il doit y avoir au moins 3 demi-vies entre l'utilisation d'anticorps monoclonaux et la première dose d'olverembatinib.
     6. Immunothérapie : avant la première dose d'olverembatinib, il doit y avoir une période de sevrage d'au moins 30 jours après la fin de tout type d'immunothérapie (par exemple, vaccin antitumoral et cellule T chimérique du récepteur de l'antigène [CAR-T-cell]).
     7. Traitement immunosuppresseur : avant la première dose d'olverembatinib, il doit y avoir une période de sevrage d'au moins 14 jours après la fin du traitement immunosuppresseur (y compris le traitement après la greffe de cellules souches).
     8. Radiothérapie : Aucune période de sevrage n'est nécessaire pour la radiothérapie de tout site extramédullaire à l'exception du système nerveux central (SNC) ; si les sujets ont reçu une irradiation du corps entier ou une radiothérapie craniospinale ou crânienne, la période de sevrage doit être supérieure à 90 jours.
     9. Anthracyclines : Avant la première dose d'olverembatinib, une dose cumulée d'anthracyclines reçues par les sujets doit être inférieure à 400 mg/m2 d'équivalent adriamycine.
     10. Sujets qui n'utilisent pas de médicaments concomitants pouvant avoir des interactions médicamenteuses potentielles avec l'olverembatinib. Sinon, une période de sevrage d'au moins 5 jours est requise.
     11. Sujets n'ayant jamais utilisé l'olverembatinib.

Critère d'exclusion:

• Le sujet qui répond à l'un des critères suivants ne peut pas être inscrit à cette étude :

  1. Tous les EI (à l'exclusion de l'alopécie et de la pigmentation) qui sont dus à d'autres traitements anti-tumoraux n'ont pas récupéré au grade CTCAE v5.0 0 - 1.
  2. Dysfonctionnement gastro-intestinal ou maladies gastro-intestinales pouvant altérer de manière significative l'absorption du médicament à l'étude.
  3. Maladies cardiovasculaires incontrôlables ou graves.
  4. Sujets présentant un trouble symptomatique du SNC (par exemple, des convulsions causées par un trouble du SNC).
  5. Patients présentant des saignements importants non liés à une LAL Ph+.
  6. Patients connus pour avoir une hypersensibilité à l'un des composants du médicament à l'étude.
  7. Patients présentant une infection systémique non contrôlée, ou il existe des preuves de laboratoire ou cliniques d'une infection par le virus de l'immunodéficience humaine actif, le virus de l'hépatite B, le virus de l'hépatite C ou le SRAS-CoV-2.
  8. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant le traitement de l'étude.
  9. Les patients qui ont des conditions qui, de l'avis de l'investigateur, mettraient en péril la sécurité du patient ou interféreraient avec l'évaluation de la sécurité et de l'efficacité du médicament à l'étude.