Studie zur Sicherheit und Wirksamkeit von Olverembatinib in Kombination mit APG-2575 bei Kindern mit rezidivierter/refraktärer Ph + ALL

Einschlusskriterien:

• Geeignete Patienten müssen alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Kinder unter 18 Jahren am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung und in der Lage, die oralen Medikamente während des Studienzeitraums zu schlucken.

  2. Patienten, bei denen Ph+ALL diagnostiziert wurde und die gegenüber mindestens einem TKI resistent oder intolerant sind. Wenn das Subjekt eine BCR-ABL1 T315I-Mutation hat, wird die vorherige Verwendung von TKIs nicht in Betracht gezogen.

     Die Arzneimittelresistenz umfasst das Wiederauftreten der Krankheit und die refraktäre Krankheit. Rückfall: Vorhandensein von Blasten > 5 % im peripheren Blut oder Knochenmark oder Vorhandensein einer extramedullären Erkrankung nach CR. Refraktäre Erkrankung: Keine CR oder unvollständige Remission (CRi) am Ende der Induktionstherapie. Intoleranz bezieht sich auf nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 3 oder hämatologische Toxizität ≥ Grad 4 bei Patienten, die zumindest möglicherweise mit der letzten TKI-Behandlung zusammenhängt, > 2 Wochen andauert und zum TKI-Absetzen führt.

  3. Vor allen Studienaktivitäten sollte die informierte Zustimmung der Eltern oder Erziehungsberechtigten eingeholt werden.
  4. Für Patienten > 16 Jahre, Karnofsky Performance Status Score ≥ 50; für Patienten ≤ 16 Jahre, Lansky Performance Status Score ≥ 50.
  5. Lebenserwartung ≥ 3 Monate.
  6. Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter ist das β-HCG im Urin negativ.

  7. Folgende Laborwerte müssen eingehalten werden (Referenzbereiche nach Alter und Geschlecht der Kinder):

     1. Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) oder glomeruläre Radioisotopenfiltrationsrate (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m2 basierend auf der Schwartz-Formel oder normales Serumkreatinin, bestimmt basierend auf Alter und Geschlecht
     2. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dl
     3. Gesamtbilirubin < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN)
     4. ALT und AST < 5 × ULN
     5. Serumamylase und -lipase ≤ 2 × ULN
     6. Prothrombinzeit (PT) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
     7. Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Herzens liegt innerhalb des Referenzbereichs

  8. Die Teilnehmer müssen die folgenden Kriterien in Bezug auf frühere oder aktuelle Behandlungen erfüllen:

     1. Patienten, die Hydroxycarbamid zur Senkung der Zellzahl erhalten: Setzen Sie Hydroxycarbamid mindestens 24 Stunden lang ab, bevor Sie mit der Behandlung mit Olverembatinib beginnen
     2. Patienten, bei denen während einer zytotoxischen Therapie ein Rezidiv auftritt: Olverembatinib muss mindestens 14 Tage nach der letzten Dosis der Chemotherapie verabreicht werden, mit folgenden Ausnahmen: Intrathekale (IT) Chemotherapie und/oder Erhaltungstherapie, z. B. Vincristin, Purinethol, Methotrexat oder Glucocorticoide. Bei rezidivierten Patienten unter Erhaltungstherapie ist eine 24-stündige Auswaschphase erforderlich.
     3. Hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSZT): Patienten, die nach einer HSZT einen Rückfall erleiden, sind zulässig, vorausgesetzt, sie haben keine akute oder chronische Graft-versus-Host-Reaktion (GVHD) oder erhalten eine GVHD-Prophylaxe oder -Behandlung und wenden die erste Dosis von Olverembatinib mindestens 90 Tage lang an nach Transplantation.
     4. Biologische und zielgerichtete Arzneimittel: Für biologische Produkte ist vor der ersten Dosis von Olverembatinib eine Auswaschphase von mindestens 7 Tagen erforderlich. Wenn nach dem Absetzen von biologischen Produkten ein bekanntes unerwünschtes Ereignis (UE) auftritt, muss der Zeitraum verlängert werden, um die Zeit des Einsetzens des bekannten UE abzudecken. Die konkrete Auswaschzeit kann vom Untersucher umfassend festgelegt werden.
     5. Monoklonale Antikörper: Von der Anwendung monoklonaler Antikörper bis zur ersten Olverembatinib-Dosis müssen mindestens 3 Halbwertszeiten vergehen.
     6. Immuntherapie: Vor der ersten Olverembatinib-Dosis sollte nach Abschluss jeder Art von Immuntherapie (z. B. Tumorimpfstoff und chimäre Antigenrezeptor-T-Zelle [CAR-T-Zelle]) eine mindestens 30-tägige Auswaschphase eingehalten werden.
     7. Immunsuppressive Therapie: Vor der ersten Olverembatinib-Dosis muss nach Abschluss der immunsuppressiven Therapie (einschließlich des Regimes nach einer Stammzelltransplantation) eine mindestens 14-tägige Auswaschphase eingehalten werden.
     8. Strahlentherapie: Für die Strahlentherapie außerhalb des Zentralnervensystems (ZNS) ist keine Auswaschphase erforderlich; Wenn die Probanden eine Ganzkörperbestrahlung oder kraniospinale Bestrahlung oder kraniale Bestrahlung erhalten haben, muss die Auswaschphase mehr als 90 Tage betragen.
     9. Anthrazykline: Vor der ersten Olverembatinib-Dosis muss eine kumulative Dosis von Anthrazyklinen, die die Patienten erhalten, weniger als 400 mg/m2 Adriamycin-Äquivalent betragen.
     10. Patienten, die keine Begleitmedikamente einnehmen, die potenzielle Arzneimittelwechselwirkungen mit Olverembatinib haben können. Andernfalls ist eine Auswaschphase von mindestens 5 Tagen erforderlich.
     11. Probanden, die nie Olverembatinib verwendet haben.

Ausschlusskriterien:

• Der Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, kann nicht in diese Studie aufgenommen werden:

  1. Alle UE (außer Alopezie und Pigmentierung), die auf andere Antitumortherapien zurückzuführen sind, haben sich nicht auf CTCAE v5.0 Grad 0 - 1 erholt.
  2. Gastrointestinale Dysfunktion oder Magen-Darm-Erkrankungen, die die Resorption des Studienmedikaments erheblich verändern können.
  3. Unkontrollierbare oder schwere Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
  4. Patienten mit symptomatischer ZNS-Störung (z. B. durch ZNS-Störung verursachte Krämpfe).
  5. Patienten mit signifikanten Blutungen, die nicht auf Ph+ ALL zurückzuführen sind.
  6. Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil des Studienmedikaments.
  7. Patienten mit unkontrollierter systemischer Infektion oder es gibt Labor- oder klinische Hinweise auf eine Infektion mit dem aktiven humanen Immunschwächevirus, dem Hepatitis-B-Virus, dem Hepatitis-C-Virus oder SARS-CoV-2.
  8. Impfung mit attenuierten Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor Studienbehandlung.
  9. Patienten mit Erkrankungen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Patientensicherheit gefährden oder die Bewertung der Sicherheit und Wirksamkeit des Studienmedikaments beeinträchtigen würden.