Estudio de seguridad y eficacia de olverembatinib combinado con APG-2575 en niños con Ph + LLA recidivante/refractaria

Criterios de inclusión:

• Los pacientes elegibles deben cumplir con todos los siguientes criterios:

  1. Niños menores de 18 años el día de la firma del consentimiento informado y capaces de tragar los medicamentos orales durante el período de estudio.

  2. Sujetos a los que se les diagnostica Ph+ALL y son resistentes o intolerantes a al menos un TKI. Si el sujeto tiene la mutación BCR-ABL1 T315I, no se considerará el uso previo de TKI.

     La resistencia a los medicamentos incluye la recurrencia de la enfermedad y la enfermedad refractaria. Recaída: Presencia de blastos > 5% en sangre periférica o médula ósea o presencia de enfermedad extramedular después de RC. Enfermedad refractaria: falta de RC o remisión incompleta (RCi) al final de la terapia de inducción. La intolerancia se refiere a toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 o toxicidad hematológica de grado ≥ 4 en sujetos que está relacionada al menos posiblemente con el último tratamiento con TKI, dura > 2 semanas y conduce a la suspensión del tratamiento con TKI.

  3. Se debe obtener el consentimiento informado de los padres o tutores legales antes de cualquier actividad del estudio.
  4. Para pacientes >16 años de edad, puntaje de estado funcional de Karnofsky ≥ 50; para pacientes ≤ 16 años de edad, puntaje de estado funcional de Lansky ≥ 50.
  5. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.
  6. Para las pacientes en edad fértil, la β-HCG en orina es negativa.

  7. Se deben cumplir los siguientes valores de laboratorio (rango de referencia en función de la edad y el sexo de los niños):

     1. Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos ≥70 ml/min/1,73 m2 basado en la fórmula de Schwartz, o creatinina sérica normal determinada según la edad y el sexo
     2. Albúmina sérica ≥ 3,0 g/dL
     3. Bilirrubina total < 1,5 × límite superior normal (LSN)
     4. ALT y AST < 5 × LSN
     5. Amilasa y lipasa séricas ≤ 2 × LSN
     6. Tiempo de protrombina (PT) y tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) ≤ 1,5 × LSN
     7. La fracción de eyección del ventrículo izquierdo del corazón está dentro del rango de referencia

  8. Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios relacionados con el tratamiento anterior o actual:

     1. Pacientes que toman hidroxicarbamida para reducir el recuento de células: Suspender la hidroxicarbamida durante al menos 24 horas antes de iniciar el tratamiento con olverembatinib
     2. Pacientes que tienen recurrencia durante la terapia citotóxica: Olverembatinib debe administrarse al menos 14 días después de la última dosis de quimioterapia con las siguientes excepciones: quimioterapia intratecal (IT) y/o terapia de mantenimiento, por ejemplo, vincristina, purinetol, metotrexato o glucocorticoides. Para pacientes con recaída en terapia de mantenimiento, se requiere un período de lavado de 24 horas.
     3. Trasplante de células madre hematopoyéticas (HSCT): los pacientes que recaen después del HSCT son aceptables, siempre que no tengan enfermedad de injerto contra huésped (EICH) aguda o crónica o reciban profilaxis o tratamiento para la EICH, y usen la primera dosis de olverembatinib al menos 90 días después del trasplante.
     4. Medicamentos biológicos y dirigidos: Se requiere al menos un período de lavado de 7 días para los productos biológicos antes de la primera dosis de olverembatinib. Si ocurre un evento adverso conocido (EA) después de la interrupción de los productos biológicos, el período debe prolongarse para cubrir el tiempo de aparición del EA conocido. El investigador puede determinar exhaustivamente el período de lavado específico.
     5. Anticuerpos monoclonales: Debe haber al menos 3 semividas desde el uso de anticuerpos monoclonales hasta la primera dosis de olverembatinib.
     6. Inmunoterapia: antes de la primera dosis de olverembatinib, debe haber un período de lavado de al menos 30 días después de completar cualquier tipo de inmunoterapia (p. ej., vacuna contra el tumor y linfocitos T con receptor de antígeno quimérico [CAR-T-cell]).
     7. Terapia inmunosupresora: antes de la primera dosis de olverembatinib, debe haber un período de lavado de al menos 14 días después de completar la terapia inmunosupresora (incluido el régimen posterior al trasplante de células madre).
     8. Radioterapia: no se necesita un período de lavado para la radioterapia de ningún sitio extramedular, excepto el sistema nervioso central (SNC); si los sujetos han recibido irradiación de todo el cuerpo o radiación craneoespinal o radiación craneal, el período de lavado debe ser superior a 90 días.
     9. Antraciclinas: antes de la primera dosis de olverembatinib, la dosis acumulativa de antraciclinas recibida por los sujetos debe ser inferior a 400 mg/m2 de equivalente de adriamicina.
     10. Sujetos que no usan medicamentos concomitantes que pueden tener interacciones farmacológicas potenciales con olverembatinib. O bien, se requiere un período de lavado de al menos 5 días.
     11. Sujetos que nunca usaron olverembatinib.

Criterio de exclusión:

• El sujeto que cumpla con cualquiera de los siguientes criterios no puede ser inscrito en este estudio:

  1. Cualquier EA (excluyendo la alopecia y la pigmentación) que se debe a otras terapias antitumorales no se ha recuperado al grado 0 - 1 de CTCAE v5.0.
  2. Disfunción gastrointestinal o enfermedades gastrointestinales que puedan alterar significativamente la absorción del fármaco del estudio.
  3. Enfermedades cardiovasculares incontrolables o graves.
  4. Sujetos con trastorno del SNC sintomático (p. ej., convulsiones causadas por un trastorno del SNC).
  5. Pacientes que tienen sangrado significativo no relacionado con Ph+ ALL.
  6. Pacientes que se sabe que tienen hipersensibilidad a cualquier componente del fármaco del estudio.
  7. Pacientes con infección sistémica no controlada, o con evidencia clínica o de laboratorio de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana activa, el virus de la hepatitis B, el virus de la hepatitis C o el SARS-CoV-2.
  8. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de los 28 días anteriores al tratamiento del estudio.
  9. Pacientes que tengan cualquier condición que, en opinión del investigador, pondría en peligro la seguridad del paciente o interferiría con la evaluación de seguridad y eficacia del fármaco del estudio.