Estudo de Segurança e Eficácia de Olverembatinib Combinado com APG-2575 em Crianças com Ph + ALL Recidivante/Refratário

Critério de inclusão:

• Os pacientes elegíveis devem atender a todos os seguintes critérios:

  1. Crianças menores de 18 anos no dia da assinatura do termo de consentimento informado e capazes de engolir os medicamentos orais durante o período do estudo.

  2. Indivíduos diagnosticados com Ph+ALL e resistentes ou intolerantes a pelo menos um TKI. Se o sujeito tiver mutação BCR-ABL1 T315I, o uso anterior de TKIs não será considerado.

     A resistência aos medicamentos inclui recorrência da doença e doença refratária. Recidiva: Presença de blastos > 5% no sangue periférico ou medula óssea ou presença de doença extramedular após RC. Doença refratária: Falha em ter RC ou remissão incompleta (CRi) ao final da terapia de indução. A intolerância refere-se a toxicidade não hematológica de grau ≥ 3 ou toxicidade hematológica de grau ≥ 4 em indivíduos que está pelo menos possivelmente relacionada ao último tratamento com TKI, dura > 2 semanas e leva à retirada do TKI.

  3. O consentimento informado dos pais ou responsáveis ​​legais deve ser obtido antes de qualquer atividade de estudo.
  4. Para pacientes >16 anos de idade, pontuação do estado de desempenho de Karnofsky ≥ 50; para pacientes ≤ 16 anos de idade, pontuação do estado de desempenho de Lansky ≥ 50.
  5. Expectativa de vida de ≥ 3 meses.
  6. Para pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar, o β-HCG na urina é negativo.

  7. Os seguintes valores laboratoriais devem ser atendidos (intervalos de referência com base na idade e sexo das crianças):

     1. Taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ou taxa de filtração glomerular radioisótopo (GFR) ≥70 mL/min/1,73 m2 com base na fórmula de Schwartz, ou creatinina sérica normal determinada com base na idade e sexo
     2. Albumina sérica ≥ 3,0 g/dL
     3. Bilirrubina total < 1,5 × limite superior do normal (LSN)
     4. ALT e AST < 5 × LSN
     5. Amilase e lipase séricas ≤ 2 × LSN
     6. Tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (APTT) ≤ 1,5 × LSN
     7. A fração de ejeção do ventrículo esquerdo do coração está dentro do intervalo de referência

  8. Os participantes devem atender aos seguintes critérios relacionados ao tratamento anterior ou atual:

     1. Pacientes em uso de hidroxicarbamida para redução da contagem de células: interromper a hidroxicarbamida por pelo menos 24 horas antes de iniciar a terapia com olverembatinibe
     2. Pacientes com recorrência durante terapia citotóxica: Olverembatinibe deve ser administrado pelo menos 14 dias após a última dose de quimioterapia, com as seguintes exceções: quimioterapia intratecal (IT) e/ou terapia de manutenção, por exemplo, vincristina, purinetol, metotrexato ou glicocorticóides. Para pacientes recidivantes em terapia de manutenção, é necessário um período de washout de 24 horas.
     3. Transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT): Pacientes com recidiva após HSCT são aceitáveis, desde que não tenham doença do enxerto versus hospedeiro (GVHD) aguda ou crônica ou recebam profilaxia ou tratamento para GVHD e usem a primeira dose de olverembatinibe por pelo menos 90 dias após o transplante.
     4. Medicamentos biológicos e direcionados: Pelo menos um período de washout de 7 dias é necessário para produtos biológicos antes da primeira dose de olverembatinibe. Se ocorrer um evento adverso (EA) conhecido após a descontinuação de produtos biológicos, o período deve ser prolongado para cobrir o tempo de início do AE conhecido. O período de washout específico pode ser determinado de forma abrangente pelo investigador.
     5. Anticorpos monoclonais: Deve haver pelo menos 3 meias-vidas desde o uso de anticorpos monoclonais até a primeira dose de olverembatinibe.
     6. Imunoterapia: antes da primeira dose de olverembatinibe, deve haver um período de washout de pelo menos 30 dias após a conclusão de qualquer tipo de imunoterapia (por exemplo, vacina tumoral e célula T do receptor de antígeno quimérico [car-T-cell]).
     7. Terapia imunossupressora: antes da primeira dose de olverembatinibe, deve haver um período de washout de pelo menos 14 dias após a conclusão da terapia imunossupressora (incluindo o regime após o transplante de células-tronco).
     8. Radioterapia: Nenhum período de washout é necessário para a radioterapia de qualquer local extramedular, excluindo o sistema nervoso central (SNC); se os indivíduos receberam irradiação de corpo inteiro ou radiação cranioespinhal ou radiação craniana, o período de washout deve ser superior a 90 dias.
     9. Antraciclinas: Antes da primeira dose de olverembatinib, uma dose cumulativa de antraciclinas recebida pelos indivíduos deve ser inferior a 400 mg/m2 de adriamicina equivalente.
     10. Indivíduos que não usam medicamentos concomitantes que possam ter potenciais interações medicamentosas com olverembatinibe. Ou então, é necessário um período de washout de pelo menos 5 dias.
     11. Sujeitos que nunca usaram olverembatinibe.

Critério de exclusão:

• O sujeito que atende a qualquer um dos seguintes critérios não pode ser incluído neste estudo:

  1. Quaisquer EAs (excluindo alopecia e pigmentação) devidos a outras terapias antitumorais não se recuperaram para CTCAE v5.0 grau 0 - 1.
  2. Disfunção gastrointestinal ou doenças gastrointestinais que podem alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo.
  3. Doenças cardiovasculares incontroláveis ​​ou graves.
  4. Indivíduos com distúrbio sintomático do SNC (por exemplo, convulsão causada por distúrbio do SNC).
  5. Pacientes que apresentam sangramento significativo não relacionado a Ph+ ALL.
  6. Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente do medicamento do estudo.
  7. Pacientes com infecção sistêmica não controlada ou com evidência laboratorial ou clínica de infecção por vírus ativo da imunodeficiência humana, vírus da hepatite B, vírus da hepatite C ou SARS-CoV-2.
  8. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 28 dias antes do tratamento do estudo.
  9. Pacientes que tenham quaisquer condições que, na opinião do investigador, colocariam em risco a segurança do paciente ou interfeririam na avaliação da segurança e eficácia do medicamento em estudo.