Studie bezpečnosti a účinnosti olverembatinibu v kombinaci s APG-2575 u dětí s relapsem/refrakterní Ph + ALL

Kritéria pro zařazení:

• Způsobilí pacienti musí splňovat všechna následující kritéria:

  1. Děti mladší 18 let v den podpisu formuláře informovaného souhlasu a schopné polykat perorální léky během období studie.

  2. Subjekty, u kterých je diagnostikována Ph+ALL a jsou rezistentní nebo netolerantní k alespoň jedné TKI. Pokud má subjekt mutaci BCR-ABL1 T315I, nebude předchozí použití TKI zvažováno.

     Léková rezistence zahrnuje recidivu onemocnění a rezistentní onemocnění. Relaps: Přítomnost blastů > 5 % v periferní krvi nebo kostní dřeni nebo přítomnost extramedulárního onemocnění po CR. Refrakterní onemocnění: Selhání CR nebo inkompletní remise (CRi) na konci indukční terapie. Intolerance se týká nehematologické toxicity ≥ 3. stupně nebo hematologické toxicity ≥ 4. stupně u subjektů, která alespoň možná souvisí s poslední léčbou TKI, trvá > 2 týdny a vede k vysazení TKI.

  3. Před jakoukoli studijní činností je třeba získat informovaný souhlas rodičů nebo zákonných zástupců.
  4. U pacientů ve věku >16 let skóre stavu výkonnosti podle Karnofského ≥ 50; pro pacienty ve věku ≤ 16 let, skóre výkonnostního stavu Lansky ≥ 50.
  5. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
  6. U pacientek ve fertilním věku je β-HCG v moči negativní.

  7. Musí být splněny následující laboratorní hodnoty (referenční rozmezí podle věku a pohlaví dětí):

     1. Odhadovaná glomerulární filtrace (eGFR) nebo radioizotopová glomerulární filtrace (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m2 na základě Schwartzova vzorce nebo normálního sérového kreatininu stanoveného na základě věku a pohlaví
     2. Sérový albumin ≥ 3,0 g/dl
     3. Celkový bilirubin < 1,5 × horní hranice normy (ULN)
     4. ALT a AST < 5 × ULN
     5. Sérová amyláza a lipáza ≤ 2 × ULN
     6. Protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN
     7. Ejekční frakce levé komory srdce je v referenčním rozmezí

  8. Účastníci musí splňovat následující kritéria související s předchozí nebo současnou léčbou:

     1. Pacienti užívající hydroxykarbamid ke snížení počtu buněk: Před zahájením léčby olverembatinibem přerušte léčbu hydroxykarbamidem alespoň 24 hodin
     2. Pacienti, u kterých dojde během cytotoxické léčby k recidivě: Olverembatinib musí být podán alespoň 14 dní po poslední dávce chemoterapie s následujícími výjimkami: Intratekální (IT) chemoterapie a/nebo udržovací léčba, např. vinkristin, purinetol, metotrexát nebo glukokortikoidy. U pacientů s relapsem na udržovací léčbě je vyžadována 24hodinová vymývací perioda.
     3. Transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT): Pacienti, u kterých dojde po HSCT k relapsu, jsou přijatelní za předpokladu, že nemají akutní nebo chronickou reakci štěpu proti hostiteli (GVHD) nebo nedostávají profylaxi nebo léčbu GVHD a užívají první dávku olverembatinibu alespoň 90 dnů po transplantaci.
     4. Biologické a cílené léčivé přípravky: U biologických přípravků je před první dávkou olverembatinibu vyžadováno alespoň 7denní vymývací období. Pokud se po vysazení biologických přípravků objeví známá nežádoucí příhoda (AE), musí být toto období prodlouženo, aby pokrylo dobu nástupu známé AE. Konkrétní vymývací období může řešitel komplexně stanovit.
     5. Monoklonální protilátky: Od použití monoklonálních protilátek do první dávky olverembatinibu musí existovat alespoň 3 poločasy.
     6. Imunoterapie: Před první dávkou olverembatinibu by mělo následovat alespoň 30denní vymývací období po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie (např. protinádorová vakcína a T-buňka chimérického antigenního receptoru [CAR-T-buňka]).
     7. Imunosupresivní léčba: Před první dávkou olverembatinibu musí být po dokončení imunosupresivní léčby (včetně režimu po transplantaci kmenových buněk) alespoň 14denní vymývací období.
     8. Radioterapie: Pro radioterapii jakéhokoli extramedulárního místa s výjimkou centrálního nervového systému (CNS) není potřeba žádná vymývací perioda; pokud subjekty podstoupily celotělové ozáření nebo kraniospinální záření nebo kraniální záření, musí být vymývací období delší než 90 dní.
     9. Antracykliny: Před první dávkou olverembatinibu musí být kumulativní dávka antracyklinů obdržená subjekty nižší než 400 mg/m2 ekvivalentu adriamycinu.
     10. Subjekty, které neužívají současně léky, které mohou mít potenciální lékové interakce s olverembatinibem. Nebo je vyžadováno alespoň 5denní vymývací období.
     11. Subjekty, které nikdy neužívaly olverembatinib.

Kritéria vyloučení:

• Do této studie nemůže být zapsán subjekt, který splňuje kterékoli z následujících kritérií:

  1. Jakékoli AE (kromě alopecie a pigmentace), které jsou způsobeny jinými protinádorovými terapiemi, se nezlepšily na stupeň CTCAE v5.0 0-1.
  2. Gastrointestinální dysfunkce nebo gastrointestinální onemocnění, která mohou významně změnit absorpci studovaného léku.
  3. Nekontrolovatelné nebo závažné kardiovaskulární onemocnění.
  4. Subjekty se symptomatickou poruchou CNS (např. křeče způsobené poruchou CNS).
  5. Pacienti, kteří mají významné krvácení nesouvisející s Ph+ ALL.
  6. Pacienti, o kterých je známo, že mají přecitlivělost na kteroukoli složku studovaného léku.
  7. Pacienti s nekontrolovanou systémovou infekcí nebo existují laboratorní či klinické důkazy pro infekci virem aktivní lidské imunodeficience, virem hepatitidy B, virem hepatitidy C nebo SARS-CoV-2.
  8. Očkování atenuovanými živými vakcínami během 28 dnů před studijní léčbou.
  9. Pacienti, kteří mají jakékoli onemocnění, které by podle názoru zkoušejícího ohrozilo bezpečnost pacienta nebo narušilo hodnocení bezpečnosti a účinnosti studovaného léku.