Undersøgelse af sikkerhed og effekt af Olverembatinib kombineret med APG-2575 hos børn med recidiverende/refraktær Ph + ALL

Inklusionskriterier:

• Kvalificerede patienter skal opfylde alle følgende kriterier:

  1. Børn under 18 år på dagen for underskrivelse af den informerede samtykkeerklæring og i stand til at sluge de orale lægemidler i undersøgelsesperioden.

  2. Forsøgspersoner, der er diagnosticeret med Ph+ALL, og som er resistente eller intolerante over for mindst én TKI. Hvis forsøgspersonen har BCR-ABL1 T315I-mutation, vil tidligere brug af TKI'er ikke blive overvejet.

     Lægemiddelresistens omfatter sygdomstilbagefald og refraktær sygdom. Tilbagefald: Tilstedeværelse af blaster > 5 % i perifert blod eller knoglemarv eller tilstedeværelse af ekstramedullær sygdom efter CR. Refraktær sygdom: Manglende CR eller ufuldstændig remission (CRi) ved afslutningen af ​​induktionsterapi. Intolerance refererer til ≥ grad 3 ikke-hæmatologisk toksicitet eller ≥ grad 4 hæmatologisk toksicitet hos forsøgspersoner, som i det mindste muligvis er relateret til den sidste TKI-behandling, varer i > 2 uger og fører til TKI-seponering.

  3. Informeret samtykke fra forældre eller værger bør indhentes før nogen studieaktiviteter.
  4. For patienter >16 år, Karnofsky præstationsstatusscore ≥ 50; for patienter ≤ 16 år, Lansky præstationsstatusscore ≥ 50.
  5. Forventet levetid på ≥ 3 måneder.
  6. For kvindelige patienter i den fødedygtige alder er urin β-HCG negativ.

  7. Følgende laboratorieværdier skal overholdes (referenceintervaller baseret på børns alder og køn):

     1. Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) eller radioisotop glomerulær filtrationshastighed (GFR) ≥70 ml/min/1,73 m2 baseret på Schwartz formel, eller normalt serum kreatinin bestemt ud fra alder og køn
     2. Serumalbumin ≥ 3,0 g/dL
     3. Total bilirubin < 1,5 × øvre normalgrænse (ULN)
     4. ALT og AST < 5 × ULN
     5. Serumamylase og lipase ≤ 2 × ULN
     6. Protrombintid (PT) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN
     7. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion af hjertet er inden for referenceområdet

  8. Deltagerne skal opfylde følgende kriterier relateret til tidligere eller nuværende behandling:

     1. Patienter på hydroxycarbamid for at sænke celletal: Afbryd hydroxycarbamid i mindst 24 timer før påbegyndelse af olverembatinib-behandling
     2. Patienter, der får recidiv under cytotoksisk behandling: Olverembatinib skal gives mindst 14 dage efter sidste dosis kemoterapi med følgende undtagelser: Intrathekal (IT) kemoterapi og/eller vedligeholdelsesbehandling, fx vincristin, purinethol, methotrexat eller glukokortikoider. For recidiverende patienter i vedligeholdelsesbehandling er 24-timers udvaskningsperiode påkrævet.
     3. Hæmatopoietisk stamcelletransplantation (HSCT): Patienter, der får tilbagefald efter HSCT, er acceptable, forudsat at de ikke har akut eller kronisk graft versus host sygdom (GVHD) eller modtager GVHD profylakse eller behandling og bruger den første dosis olverembatinib i mindst 90 dage efter transplantation.
     4. Biologiske og målrettede lægemidler: Der kræves mindst en 7-dages udvaskningsperiode for biologiske produkter før den første dosis olverembatinib. Hvis en kendt uønsket hændelse (AE) opstår efter seponering af biologiske produkter, skal perioden forlænges til at dække indtræden af ​​den kendte AE. Den specifikke udvaskningsperiode kan udtømmende bestemmes af efterforskeren.
     5. Monoklonale antistoffer: Der skal være mindst 3 halveringstider fra brug af monoklonale antistoffer til første dosis olverembatinib.
     6. Immunterapi: Før den første dosis af olverembatinib bør der være mindst en 30-dages udvaskningsperiode efter afslutning af enhver form for immunterapi (f.eks. tumorvaccine og kimærisk antigenreceptor T-celle [CAR-T-celle]).
     7. Immunsuppressiv behandling: Før den første dosis olverembatinib skal der være mindst en 14-dages udvaskningsperiode efter afsluttet immunsuppressiv behandling (inklusive regimet efter stamcelletransplantation).
     8. Strålebehandling: Der kræves ingen udvaskningsperiode til strålebehandling af et hvilket som helst ekstramedullært sted undtagen centralnervesystemet (CNS); hvis forsøgspersoner har modtaget helkropsbestråling eller kraniospinal stråling eller kraniel stråling, skal udvaskningsperioden være mere end 90 dage.
     9. Antracykliner: Før den første dosis af olverembatinib skal en kumulativ dosis af antracykliner modtaget af forsøgspersoner være mindre end 400 mg/m2 adriamycinækvivalent.
     10. Forsøgspersoner, der ikke bruger samtidig medicin, der kan have potentielle lægemiddelinteraktioner med olverembatinib. Ellers kræves en udvaskningsperiode på mindst 5 dage.
     11. Forsøgspersoner, der aldrig har brugt olverembatinib.

Ekskluderingskriterier:

• En person, der opfylder et af følgende kriterier, kan ikke tilmeldes denne undersøgelse:

  1. Eventuelle bivirkninger (eksklusive alopeci og pigmentering), der skyldes andre antitumorbehandlinger, er ikke kommet sig til CTCAE v5.0 grad 0 - 1.
  2. Gastrointestinal dysfunktion eller gastrointestinale sygdomme, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet væsentligt.
  3. Ukontrollerbare eller alvorlige hjerte-kar-sygdomme.
  4. Personer med symptomatisk CNS-lidelse (f.eks. kramper forårsaget af CNS-lidelse).
  5. Patienter, der har betydelig blødning, der ikke er relateret til Ph+ ALL.
  6. Patienter, der er kendt for at have overfølsomhed over for en hvilken som helst komponent i undersøgelseslægemidlet.
  7. Patienter med ukontrolleret systemisk infektion, eller der er laboratorie- eller klinisk bevis for infektion med aktivt humant immundefektvirus, hepatitis B-virus, hepatitis C-virus eller SARS-CoV-2.
  8. Vaccination med svækkede levende vacciner inden for 28 dage før undersøgelsesbehandling.
  9. Patienter, der har nogen tilstande, der efter investigatorens mening ville bringe patientsikkerheden i fare eller forstyrre evalueringen af ​​undersøgelseslægemidlets sikkerhed og virkning.