Studio per la sicurezza e l'efficacia di Olverembatinib in combinazione con APG-2575 nei bambini con Ph + LLA recidivata/refrattaria

Criterio di inclusione:

• I pazienti idonei devono soddisfare tutti i seguenti criteri:

  1. Bambini di età inferiore a 18 anni il giorno della firma del modulo di consenso informato e in grado di deglutire i farmaci orali durante il periodo di studio.

  2. Soggetti a cui viene diagnosticata la LLA Ph+ e che sono resistenti o intolleranti ad almeno un TKI. Se il soggetto ha la mutazione BCR-ABL1 T315I, l'uso precedente di TKI non sarà preso in considerazione.

     La resistenza ai farmaci include la recidiva della malattia e la malattia refrattaria. Recidiva: presenza di blasti > 5% nel sangue periferico o nel midollo osseo o presenza di malattia extramidollare dopo CR. Malattia refrattaria: Mancato raggiungimento della CR o remissione incompleta (CRi) al termine della terapia di induzione. L'intolleranza si riferisce a tossicità non ematologica di grado ≥ 3 o tossicità ematologica di grado ≥ 4 in soggetti che è almeno possibilmente correlata all'ultimo trattamento con TKI, dura per > 2 settimane e porta alla sospensione del TKI.

  3. Il consenso informato dei genitori o dei tutori legali dovrebbe essere ottenuto prima di qualsiasi attività di studio.
  4. Per i pazienti di età >16 anni, Karnofsky performance status score ≥ 50; per i pazienti di età ≤ 16 anni, punteggio del performance status Lansky ≥ 50.
  5. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi.
  6. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile, la β-HCG nelle urine è negativa.

  7. Devono essere soddisfatti i seguenti valori di laboratorio (intervalli di riferimento basati sull'età e sul sesso dei bambini):

     1. Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) o velocità di filtrazione glomerulare di radioisotopi (GFR) ≥70 mL/min/1,73 m2 in base alla formula di Schwartz o creatinina sierica normale determinata in base all'età e al sesso
     2. Albumina sierica ≥ 3,0 g/dL
     3. Bilirubina totale < 1,5 × limite superiore della norma (ULN)
     4. ALT e AST < 5 × ULN
     5. Amilasi e lipasi sieriche ≤ 2 × ULN
     6. Tempo di protrombina (PT) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN
     7. La frazione di eiezione ventricolare sinistra del cuore rientra nell'intervallo di riferimento

  8. I partecipanti devono soddisfare i seguenti criteri relativi al trattamento precedente o in corso:

     1. Pazienti in trattamento con idrossicarbamide per ridurre la conta cellulare: interrompere l'idrossicarbamide per almeno 24 ore prima di iniziare la terapia con olverembatinib
     2. Pazienti che hanno recidiva durante la terapia citotossica: Olverembatinib deve essere somministrato almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia con le seguenti eccezioni: chemioterapia intratecale (IT) e/o terapia di mantenimento, ad esempio vincristina, purinetolo, metotrexato o glucocorticoidi. Per i pazienti con recidiva in terapia di mantenimento, è richiesto un periodo di sospensione di 24 ore.
     3. Trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT): i pazienti che ricadono dopo l'HSCT sono accettabili, a condizione che non soffrano di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica o che ricevano la profilassi o il trattamento della GVHD e utilizzino la prima dose di olverembatinib per almeno 90 giorni dopo il trapianto.
     4. Prodotti farmaceutici biologici e mirati: è richiesto un periodo di sospensione di almeno 7 giorni per i prodotti biologici prima della prima dose di olverembatinib. Se si verifica un evento avverso noto (AE) in seguito all'interruzione dei prodotti biologici, il periodo deve essere prolungato per coprire il tempo di insorgenza dell'AE noto. Il periodo di washout specifico può essere determinato in modo completo dall'investigatore.
     5. Anticorpi monoclonali: devono esserci almeno 3 emivite dall'uso di anticorpi monoclonali alla prima dose di olverembatinib.
     6. Immunoterapia: prima della prima dose di olverembatinib, deve esserci un periodo di sospensione di almeno 30 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia (ad es.
     7. Terapia immunosoppressiva: prima della prima dose di olverembatinib, ci deve essere un periodo di sospensione di almeno 14 giorni dopo il completamento della terapia immunosoppressiva (incluso il regime dopo il trapianto di cellule staminali).
     8. Radioterapia: non è necessario alcun periodo di washout per la radioterapia di qualsiasi sito extramidollare escluso il sistema nervoso centrale (SNC); se i soggetti hanno ricevuto irradiazione di tutto il corpo o radiazione craniospinale o radiazione cranica, il periodo di washout deve essere superiore a 90 giorni.
     9. Antracicline: prima della prima dose di olverembatinib, una dose cumulativa di antracicline ricevuta dai soggetti deve essere inferiore a 400 mg/m2 di adriamicina equivalente.
     10. Soggetti che non usano farmaci concomitanti che potrebbero avere potenziali interazioni farmacologiche con olverembatinib. Oppure, è richiesto un periodo di washout di almeno 5 giorni.
     11. Soggetti che non hanno mai usato olverembatinib.

Criteri di esclusione:

• Il soggetto che soddisfa uno dei seguenti criteri non può essere arruolato in questo studio:

  1. Qualsiasi evento avverso (escluse alopecia e pigmentazione) dovuto ad altre terapie antitumorali non è tornato al grado CTCAE v5.0 0 - 1.
  2. - Disfunzione gastrointestinale o malattie gastrointestinali che possono alterare in modo significativo l'assorbimento del farmaco oggetto dello studio.
  3. Malattie cardiovascolari incontrollabili o gravi.
  4. Soggetti con disturbi sintomatici del SNC (ad es. convulsioni causate da disturbi del SNC).
  5. Pazienti con sanguinamento significativo non correlato a LLA Ph+.
  6. Pazienti che sono noti per avere ipersensibilità a qualsiasi componente del farmaco in studio.
  7. Pazienti con infezione sistemica incontrollata o in presenza di prove di laboratorio o cliniche di infezione da virus dell'immunodeficienza umana attiva, virus dell'epatite B, virus dell'epatite C o SARS-CoV-2.
  8. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 28 giorni prima del trattamento in studio.
  9. - Pazienti che presentano condizioni che, a parere dello sperimentatore, metterebbero a repentaglio la sicurezza del paziente o interferirebbero con la valutazione della sicurezza e dell'efficacia del farmaco in studio.