Исследование безопасности и эффективности олверембатиниба в сочетании с APG-2575 у детей с рецидивирующим/рефрактерным Ph + ALL

Критерии включения:

• Подходящие пациенты должны соответствовать всем следующим критериям:

  1. Дети в возрасте до 18 лет на день подписания формы информированного согласия, способные проглатывать пероральные препараты в течение периода исследования.

  2. Субъекты с диагнозом Ph+ALL, устойчивые или непереносимые по крайней мере к одному TKI. Если у субъекта есть мутация BCR-ABL1 T315I, предшествующее использование TKI не будет рассматриваться.

     Лекарственная устойчивость включает рецидив заболевания и рефрактерное заболевание. Рецидив: наличие бластов > 5% в периферической крови или костном мозге или наличие экстрамедуллярного заболевания после CR. Рефрактерное заболевание: отсутствие полной ремиссии или неполной ремиссии (CRi) в конце индукционной терапии. Непереносимость относится к негематологической токсичности ≥ 3 степени или гематологической токсичности ≥ 4 степени у субъектов, которая, по крайней мере, возможно связана с последним лечением ИТК, длится > 2 недель и приводит к отмене ИТК.

  3. Перед любой учебной деятельностью необходимо получить информированное согласие родителей или законных опекунов.
  4. Для пациентов старше 16 лет показатель функционального статуса по Карновски ≥ 50; для пациентов в возрасте ≤ 16 лет, оценка состояния работоспособности по Лански ≥ 50.
  5. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
  6. У пациенток детородного возраста анализ мочи на β-ХГЧ отрицательный.

  7. Должны соблюдаться следующие лабораторные значения (референтные диапазоны в зависимости от возраста и пола детей):

     1. Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) или радиоизотопная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥70 мл/мин/1,73 м2 по формуле Шварца или нормальный уровень креатинина в сыворотке, определяемый в зависимости от возраста и пола
     2. Сывороточный альбумин ≥ 3,0 г/дл
     3. Общий билирубин <1,5 × верхняя граница нормы (ВГН)
     4. АЛТ и АСТ < 5 × ВГН
     5. Амилаза и липаза в сыворотке ≤ 2 × ВГН
     6. Протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 × ВГН
     7. Фракция выброса левого желудочка сердца находится в пределах нормы

  8. Участники должны соответствовать следующим критериям, связанным с предшествующим или текущим лечением:

     1. Пациенты, принимающие гидроксикарбамид для снижения количества клеток: прекратите прием гидроксикарбамида как минимум за 24 часа до начала терапии олверембатинибом.
     2. Пациенты с рецидивом во время цитотоксической терапии: олверембатиниб следует назначать не менее чем через 14 дней после последней дозы химиотерапии, за следующими исключениями: интратекальная (ИТ) химиотерапия и/или поддерживающая терапия, например, винкристин, пуринетол, метотрексат или глюкокортикоиды. Для пациентов с рецидивом, находящихся на поддерживающей терапии, требуется 24-часовой период вымывания.
     3. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК): пациенты с рецидивом после ТГСК допускаются при условии, что у них нет острой или хронической реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) или они получают профилактику или лечение РТПХ и принимают первую дозу олверембатиниба не менее 90 дней. после трансплантации.
     4. Биологические и таргетные лекарственные препараты. Для биологических препаратов перед введением первой дозы олверембатиниба требуется как минимум 7-дневный период вымывания. Если известное нежелательное явление (НЯ) возникает после прекращения приема биологических препаратов, период должен быть продлен, чтобы покрыть время начала известного НЯ. Конкретный период вымывания может быть всесторонне определен исследователем.
     5. Моноклональные антитела: должно пройти не менее 3 периодов полувыведения с момента применения моноклональных антител до первой дозы олверембатиниба.
     6. Иммунотерапия: перед введением первой дозы олверембатиниба должен пройти как минимум 30-дневный период вымывания после завершения любого типа иммунотерапии (например, противоопухолевой вакцины и Т-клетки с химерным антигенным рецептором [CAR-T-клетка]).
     7. Иммуносупрессивная терапия: перед введением первой дозы олверембатиниба должен пройти как минимум 14-дневный период вымывания после завершения иммуносупрессивной терапии (включая режим после трансплантации стволовых клеток).
     8. Лучевая терапия: для лучевой терапии любого экстрамедуллярного участка, за исключением центральной нервной системы (ЦНС), не требуется периода вымывания; если субъекты получали облучение всего тела, краниоспинальное облучение или краниальное облучение, период вымывания должен составлять более 90 дней.
     9. Антрациклины: перед введением первой дозы олверембатиниба кумулятивная доза антрациклинов, полученных субъектами, должна быть менее 400 мг/м2 в эквиваленте адриамицина.
     10. Субъекты, которые не принимают сопутствующие лекарства, которые могут иметь потенциальные лекарственные взаимодействия с олверембатинибом. В противном случае требуется как минимум 5-дневный период вымывания.
     11. Субъекты, которые никогда не использовали олверембатиниб.

Критерий исключения:

• Субъект, который соответствует любому из следующих критериев, не может быть зачислен в это исследование:

  1. Любые НЯ (за исключением алопеции и пигментации), вызванные другой противоопухолевой терапией, не восстановились до уровня CTCAE v5.0 0–1.
  2. Желудочно-кишечная дисфункция или желудочно-кишечные заболевания, которые могут значительно изменить абсорбцию исследуемого препарата.
  3. Неконтролируемые или серьезные сердечно-сосудистые заболевания.
  4. Субъекты с симптоматическим расстройством ЦНС (например, судороги, вызванные расстройством ЦНС).
  5. Пациенты со значительным кровотечением, не связанным с Ph+ ОЛЛ.
  6. Пациенты с повышенной чувствительностью к любому компоненту исследуемого препарата.
  7. Пациенты с неконтролируемой системной инфекцией или при наличии лабораторных или клинических признаков инфекции активным вирусом иммунодефицита человека, вирусом гепатита В, вирусом гепатита С или SARS-CoV-2.
  8. Вакцинация аттенуированными живыми вакцинами в течение 28 дней до исследуемого лечения.
  9. Пациенты с какими-либо состояниями, которые, по мнению исследователя, могут поставить под угрозу безопасность пациента или помешать оценке безопасности и эффективности исследуемого препарата.