Tislelizumab, gemcitabine et cisplatine pour le lymphome hodgkinien R/R suivi d'une consolidation au tislelizumab chez les patients en rémission métabolique complète (HOVON164HL)

Critère d'intégration:

• LH classique confirmé histologiquement (selon la dernière version de la classification OMS).
• Primaire réfractaire à la chimiothérapie de première intention, ou en première rechute après tout régime de polychimiothérapie (par ex. ABVD, BEACOPP de base ou BEACOPP intensifié, ou autres régimes d'induction).
• En cas de rechute, la rechute doit être confirmée histologiquement. Dans le cas où la biopsie histologique n'est pas possible, au moins une confirmation de la rechute par aspiration à l'aiguille fine (FNA) ou imagerie séquentielle est requise.
• Maladie mesurable, basée sur les critères de Lugano 2014 [40] ; c'est à dire. Tomodensitométrie montrant au moins 2 lésions clairement délimitées ou plus avec un grand axe ≥ 1,5 cm et un petit axe de diamètre ≥ 1,0 cm, ou 1 lésion clairement délimitée avec un grand axe ≥ 2,0 cm et un petit axe de diamètre ≥ 1,0 cm. Ces lésions doivent être positives au FDG-PET.
• Âge 18-70 ans inclus.
• Statut de performance OMS/ECOG ≤ 1 (voir annexe C).

• Pas de dysfonctionnement d'un organe majeur, à moins qu'il ne soit lié au LH :

  • Bilirubine totale < 1,5 x LSN (sauf si elle est due à un lymphome du foie ou à des antécédents connus de syndrome de Gilbert ; dans ce cas, la bilirubine peut être élevée jusqu'à 3 x LSN).
  • ALT/AST < 3x LSN (sauf en cas d'implication d'un lymphome du foie ; dans ce cas, les ALT/AST peuvent être élevées jusqu'à 5 x LSN).
  • GFR > 60 ml/min tel qu'estimé par la formule Cockcroft&Gault.

• Fonction BM adéquate définie comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L, sauf s'il est causé par une infiltration diffuse de la moelle osseuse par le LH.
  • Plaquettes ≥ 75 x 109/L, sauf si elles sont causées par une infiltration diffuse de la moelle osseuse par le LH.
  • L'hémoglobine doit être ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Résolution des toxicités du traitement de première ligne.
• Capable de respecter le calendrier des visites d'étude et les autres exigences du protocole.
• Test de grossesse négatif à l'entrée dans l'étude.
• La patiente est soit ménopausée depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, soit stérile chirurgicalement, soit en âge de procréer, s'engage à pratiquer 2 méthodes de contraception efficaces, en même temps, à compter de la signature du consentement éclairé jusqu'à au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepte de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Le patient de sexe masculin, même s'il a été stérilisé chirurgicalement (c'est-à-dire après la vasectomie), accepte de pratiquer une contraception barrière efficace pendant toute la période d'étude et jusqu'à 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, ou accepte de s'abstenir complètement de rapports hétérosexuels.
• Consentement éclairé écrit.
• Le patient est capable de donner un consentement éclairé.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur avec un agent bloquant PD-1 ou PDL-1.
• Patients qui ont utilisé d'autres agents expérimentaux pendant au moins 5 demi-vies ou 4 semaines, selon la plus longue des deux, de l'agent le plus récent utilisé avant le début du protocole de traitement.
• Patients qui ont été traités par chimiothérapie myélosuppressive ou thérapie biologique pendant au moins 5 demi-vies ou 4 semaines, selon la période la plus longue, avant le début du protocole de traitement.
• Patients qui ont été traités avec des stéroïdes à plus de 25 mg/jour pendant au moins 14 jours avant le début du protocole de traitement.
• Patients recevant une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du protocole de traitement. La radiothérapie d'urgence est autorisée, tant que la maladie mesurable (aux sites non irradiés) persiste.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de greffe d'organe solide.
• Neuropathie périphérique > grade 2.
• Maladies auto-immunes actives ou antécédents de maladies auto-immunes pouvant rechuter.

Remarque : les patients atteints des maladies suivantes ne sont pas exclus et peuvent procéder à un dépistage plus approfondi :

• Diabète de type I contrôlé.
• Hypothyroïdie (à condition qu'elle soit prise en charge uniquement par un traitement hormonal substitutif).
• Maladie coeliaque contrôlée.
• Maladies cutanées ne nécessitant pas de traitement systémique (par exemple, vitiligo, psoriasis, alopécie).

• Toute autre maladie auto-immune dont on ne s'attend pas à ce qu'elle se reproduise en raison du protocole de traitement.

  • Toute affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg par jour de prednisone ou équivalent) ou un autre médicament immunosuppresseur ≤ 14 jours avant le traitement de l'étude.

Remarque : les patients qui suivent actuellement ou ont déjà suivi l'un des régimes de stéroïdes suivants ne sont pas exclus :

• Stéroïde de remplacement surrénalien (dose ≤ 10 mg par jour de prednisone ou équivalent).
• Corticostéroïde topique, oculaire, intra-articulaire, intranasal ou inhalé avec une absorption systémique minimale.

• Cure courte (≤ 7 jours) de corticostéroïde prescrite à titre prophylactique (p. ex., pour une allergie aux produits de contraste) ou pour le traitement d'une affection non auto-immune (p. ex., réaction d'hypersensibilité de type retardé causée par un allergène de contact).

  • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle, de pneumonite non infectieuse ou de maladies non contrôlées, y compris la fibrose pulmonaire, les maladies pulmonaires aiguës, etc.
  • Maladie cérébrale ou méningée connue (LH ou toute autre étiologie), y compris les signes ou symptômes de leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
  • Patients ayant des antécédents d'une autre tumeur maligne primaire moins de 2 ans avant l'inclusion dans l'étude ou ayant déjà reçu un diagnostic d'une autre tumeur maligne et présentant des signes de maladie résiduelle, à l'exception du cancer de la peau non mélanome, du mélanome complètement réséqué TNMpT1 et du carcinome in situ de l'utérus col de l'utérus.
  • - Patients présentant une infection virale, bactérienne ou fongique systémique active nécessitant des antibiotiques systémiques dans les 2 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
  • Les patients atteints de VIH actif (sauf si la charge virale est indétectable et le nombre de CD4 dans la plage normale sous traitement antirétroviral), le VHB actif (par ex. ADN du VHB PCR positif ou antigène de surface du VHB positif), ou VHC actif (par ex. ARN du VHC détecté). Les patients avec un VHB inactif sont éligibles, mais la prophylaxie antivirale est obligatoire.
  • Patients présentant une maladie cardiovasculaire grave et/ou non contrôlée susceptible d'affecter leur participation à l'étude, telle que :
• Antécédents connus d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique (NYHA III, IV), infarctus du myocarde ≤ 6 mois avant le premier médicament à l'étude.
• Preuve d'arythmie cardiaque grave non contrôlée actuelle, d'angine de poitrine, preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif.

• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ≤ 6 mois avant le traitement de l'étude.

  • Patient ayant reçu un vaccin vivant ≤ 4 semaines avant le traitement à l'étude.
  • Antécédents de réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux composés à base de platine.
  • Patientes allaitantes.
  • Participation actuelle à un autre essai clinique avec des médicaments.
  • Toute condition psychologique, familiale, sociologique et géographique pouvant entraver le respect du protocole d'étude et du calendrier de suivi.