Tislelizumab, Gemcitabin och Cisplatin för R/R Hodgkin-lymfom följt av Tislelizumab-konsolidering hos patienter i metabolisk fullständig remission (HOVON164HL)

Inklusionskriterier:

• Histologiskt bekräftad klassisk HL (enligt den senaste versionen av WHO-klassificeringen).
• Primär refraktär mot första linjens kemoterapi, eller i första skov efter någon polykemoterapiregim (t. ABVD, baseline BEACOPP eller eskalerad BEACOPP eller andra induktionsregimer).
• Vid återfall måste återfallet bekräftas histologiskt. Om histologisk biopsi inte är möjlig, krävs åtminstone bekräftelse av återfallet med finnålsaspirat (FNA) eller sekventiell avbildning.
• Mätbar sjukdom, baserad på Lugano-kriterier 2014 [40]; dvs. CT-skanningar som visar minst 2 eller fler tydligt avgränsade lesioner med en lång axel ≥ 1,5 cm och en kortaxeldiameter ≥ 1,0 cm, eller 1 tydligt avgränsad lesion med en långaxel ≥ 2,0 cm och en kortaxeldiameter ≥ 1,0 cm. Dessa lesioner måste vara FDG-PET-positiva.
• Ålder 18-70 år inklusive.
• WHO/ECOG Performance Status ≤ 1 (se bilaga C).

• Ingen större organdysfunktion, såvida inte HL-relaterad:

  • Totalt bilirubin < 1,5x ULN (såvida det inte beror på lymfominblandning i levern eller en känd historia av Gilberts syndrom; i så fall kan bilirubin vara förhöjt upp till 3 x ULN).
  • ALAT/ASAT < 3x ULN (såvida det inte beror på lymfompåverkan i levern; i så fall kan ALAT/ASAT vara förhöjd upp till 5 x ULN).
  • GFR > 60 ml/min uppskattat av Cockcroft&Gaults formel.

• Adekvat BM-funktion definierad som:

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5x109/L, såvida det inte orsakas av diffus benmärgsinfiltration av HL.
  • Trombocyter ≥ 75 x109/L, såvida de inte orsakas av diffus benmärgsinfiltration av HL.
  • Hemoglobin måste vara ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Upplösning av toxicitet från förstahandsbehandling.
• Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.
• Negativt graviditetstest vid studiestart.
• Kvinnlig patient är antingen postmenopausal i minst 1 år före screeningbesöket eller kirurgiskt steril eller om den är i fertil ålder, samtycker till att praktisera 2 effektiva preventivmetoder, samtidigt, från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket genom minst 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Manlig patient, även om den är kirurgiskt steriliserad, (dvs. status efter vasektomi) samtycker till att utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studieperioden och till och med 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, eller samtycker till att helt avstå från heterosexuellt samlag.
• Skriftligt informerat samtycke.
• Patienten är kapabel att ge informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Tidigare behandling med ett PD-1 eller PDL-1 blockerande medel.
• Patienter som har använt andra prövningsmedel inom minst 5 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är längst, av det senaste medlet som använts innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Patienter som behandlades med myelosuppressiv kemoterapi eller biologisk terapi inom minst 5 halveringstider eller 4 veckor, beroende på vilket som är längst, innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Patienter som behandlades med steroider i mer än 25 mg/dag i minst 14 dagar innan protokollbehandlingen påbörjades.
• Patienter som får strålbehandling inom 2 veckor före start av protokollbehandling. Akut strålbehandling är tillåten, så länge som mätbar sjukdom (på icke-bestrålade platser) kvarstår.
• Tidigare allogen stamcellstransplantation eller solid organtransplantation.
• Perifer neuropati > grad 2.
• Aktiva autoimmuna sjukdomar eller historia av autoimmuna sjukdomar som kan återfalla.

Obs: Patienter med följande sjukdomar är inte uteslutna och kan fortsätta till ytterligare screening:

• Kontrollerad typ I-diabetes.
• Hypotyreos (förutsatt att den endast hanteras med hormonbehandling).
• Kontrollerad celiaki.
• Hudsjukdomar som inte kräver systemisk behandling (t.ex. vitiligo, psoriasis, alopeci).

• Alla andra autoimmuna sjukdomar som inte förväntas återkomma på grund av protokollbehandlingen.

  • Alla tillstånd som krävde systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg dagligen prednison eller motsvarande) eller annan immunsuppressiv medicin ≤ 14 dagar före studiebehandling.

Obs: Patienter som för närvarande eller tidigare har varit på någon av följande steroidkurer är inte uteslutna:

• Binjureersättningssteroid (dos ≤ 10 mg dagligen av prednison eller motsvarande).
• Topikal, okulär, intraartikulär, intranasal eller inhalerad kortikosteroid med minimal systemisk absorption.

• Kort kur (≤ 7 dagar) med kortikosteroid föreskriven profylaktiskt (t.ex. för kontrastfärgsallergi) eller för behandling av ett icke-autoimmunt tillstånd (t.ex. fördröjd överkänslighetsreaktion orsakad av kontaktallergen).

  • Historik av interstitiell lungsjukdom, icke-infektiös pneumonit eller okontrollerade sjukdomar inklusive lungfibros, akuta lungsjukdomar, etc.
  • Känd cerebral eller meningeal sjukdom (HL eller någon annan etiologi), inklusive tecken eller symtom på progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
  • Patienter som har en anamnes på en annan primär malignitet mindre än 2 år före studieinkludering eller som tidigare diagnostiserats med en annan malignitet och har tecken på kvarvarande sjukdom, med undantag för icke-melanom hudcancer, fullständigt resekerat melanom TNMpT1 och karcinom in situ i livmodern cervix.
  • Patienter med någon aktiv systemisk viral, bakteriell eller svampinfektion som kräver systemisk antibiotika inom 2 veckor före första studieläkemedelsdosen.
  • Patienter med aktiv HIV (såvida inte virusmängden är odetekterbar och CD4-tal ligger inom det normala intervallet under antiretroviral behandling), aktivt HBV (t.ex. HBV DNA PCR-positiv eller HBV-ytantigenpositivitet), eller aktiv HCV (t.ex. HCV RNA upptäckt). Patienter med inaktivt HBV är berättigade, men antiviral profylax är obligatorisk.
  • Patienter som har något allvarligt och/eller okontrollerat kardiovaskulärt tillstånd som kan påverka deras deltagande i studien såsom:
• Känd historia av symtomatisk kongestiv hjärtsvikt (NYHA III, IV), hjärtinfarkt ≤ 6 månader före första studieläkemedlet.
• Bevis på aktuell allvarlig okontrollerad hjärtarytmi, angina pectoris, elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i aktivt ledningssystem.

• Historik av cerebrovaskulär olycka ≤ 6 månader före studiebehandling.

  • Patient som fick ett levande vaccin ≤ 4 veckor före studiebehandlingen.
  • En historia av allvarliga överkänslighetsreaktioner mot chimära eller humaniserade antikroppar eller platinabaserade föreningar.
  • Ammande kvinnliga patienter.
  • Pågående deltagande i ytterligare en klinisk prövning med läkemedel.
  • Alla psykologiska, familjära, sociologiska och geografiska tillstånd som potentiellt hindrar efterlevnaden av studieprotokollet och uppföljningsschemat.