Tislelizumab, Gemcitabine en Cisplatine voor R/R Hodgkin-lymfoom gevolgd door Tislelizumab-consolidatie bij patiënten in metabole volledige remissie (HOVON164HL)

Inclusiecriteria:

• Histologisch bevestigde klassieke HL (volgens de laatste versie van de WHO-classificatie).
• Primair refractair voor eerstelijnschemotherapie, of bij eerste recidief na een polychemotherapieregime (bijv. ABVD, basislijn BEACOPP of geëscaleerde BEACOPP of andere inductieregimes).
• In geval van terugval moet de terugval histologisch worden bevestigd. Als histologische biopsie niet mogelijk is, is ten minste bevestiging van de recidief door fijne naaldaspiraat (FNA) of sequentiële beeldvorming vereist.
• Meetbare ziekte, gebaseerd op criteria van Lugano 2014 [40]; d.w.z. CT-scans die ten minste 2 of meer duidelijk afgebakende laesies tonen met een lange as ≥ 1,5 cm en een korte as diameter ≥ 1,0 cm, of 1 duidelijk afgebakende laesie met een lange as ≥ 2,0 cm en een korte as diameter ≥ 1,0 cm. Deze laesies moeten FDG-PET-positief zijn.
• Leeftijd 18-70 jaar inclusief.
• WHO/ECOG Performance Status ≤ 1 (zie bijlage C).

• Geen ernstige orgaandisfunctie, tenzij HL-gerelateerd:

  • Totaal bilirubine < 1,5x ULN (tenzij als gevolg van lymfoombetrokkenheid van de lever of een bekende voorgeschiedenis van het syndroom van Gilbert; in dat geval kan bilirubine verhoogd zijn tot 3 x ULN).
  • ALAT/ASAT < 3x ULN (tenzij als gevolg van lymfoombetrokkenheid van de lever; in dat geval kan ALAT/ASAT verhoogd zijn tot 5 x ULN).
  • GFR > 60 ml/min zoals geschat met de formule van Cockcroft&Gault.

• Adequate BM-functie gedefinieerd als:

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5x109/L, tenzij veroorzaakt door diffuse beenmerginfiltratie door de HL.
  • Bloedplaatjes ≥ 75 x109/L, tenzij veroorzaakt door diffuse beenmerginfiltratie door de HL.
  • Hemoglobine moet ≥ 8 g/dl (5 mmol/l) zijn.
• Oplossing van toxiciteiten van eerstelijnstherapie.
• In staat zijn zich te houden aan het studiebezoekschema en andere protocolvereisten.
• Negatieve zwangerschapstest bij binnenkomst in de studie.
• Vrouwelijke patiënt is ofwel postmenopauzaal gedurende ten minste 1 jaar vóór het screeningsbezoek of chirurgisch steriel of stemt ermee in om, indien zij zwanger kan worden, 2 effectieve anticonceptiemethoden tegelijkertijd toe te passen vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot en met ten minste 6 maanden na de laatste dosis studiegeneesmiddel, of stemt ermee in zich volledig te onthouden van heteroseksuele omgang.
• Mannelijke patiënt, zelfs indien chirurgisch gesteriliseerd, (d.w.z. status na vasectomie) stemt ermee in om effectieve barrière-anticonceptie toe te passen gedurende de gehele onderzoeksperiode en tot 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of stemt ermee in zich volledig te onthouden van heteroseksuele gemeenschap.
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming.
• Patiënt is in staat geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met een PD-1- of PDL-1-blokker.
• Patiënten die andere geneesmiddelen in onderzoek hebben gebruikt binnen ten minste 5 halfwaardetijden of 4 weken, afhankelijk van welke langer is, van het meest recent gebruikte middel vóór aanvang van de protocolbehandeling.
• Patiënten die werden behandeld met myelosuppressieve chemotherapie of biologische therapie binnen ten minste 5 halfwaardetijden of 4 weken, afhankelijk van wat langer is, vóór aanvang van de protocolbehandeling.
• Patiënten die werden behandeld met steroïden voor meer dan 25 mg/dag gedurende ten minste 14 dagen vóór aanvang van de protocolbehandeling.
• Patiënten die radiotherapie krijgen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de protocolbehandeling. Noodbestraling is toegestaan, zolang de ziekte (op onbestraalde plaatsen) meetbaar blijft.
• Eerdere allogene stamceltransplantatie of solide orgaantransplantatie.
• Perifere neuropathie > graad 2.
• Actieve auto-immuunziekten of voorgeschiedenis van auto-immuunziekten die kunnen terugvallen.

Opmerking: Patiënten met de volgende ziekten worden niet uitgesloten en kunnen doorgaan met verdere screening:

• Gecontroleerde diabetes type I.
• Hypothyreoïdie (op voorwaarde dat het alleen wordt behandeld met hormoonvervangende therapie).
• Gecontroleerde coeliakie.
• Huidziekten waarvoor geen systemische behandeling nodig is (bijv. vitiligo, psoriasis, alopecia).

• Elke andere auto-immuunziekte die naar verwachting niet zal terugkeren als gevolg van de protocolbehandeling.

  • Elke aandoening waarvoor systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg prednison per dag of equivalent) of andere immunosuppressieve medicatie ≤ 14 dagen vóór de studiebehandeling nodig was.

Opmerking: patiënten die momenteel een van de volgende steroïdenregimes volgen of hebben gehad, worden niet uitgesloten:

• Bijniervervangende steroïden (dosis ≤ 10 mg prednison per dag of equivalent).
• Topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale of inhalatiecorticosteroïden met minimale systemische absorptie.

• Korte kuur (≤ 7 dagen) corticosteroïd profylactisch voorgeschreven (bijv. voor contrastkleurstofallergie) of voor de behandeling van een niet-auto-immuunziekte (bijv. vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door contactallergeen).

  • Geschiedenis van interstitiële longziekte, niet-infectieuze pneumonitis of ongecontroleerde ziekten, waaronder longfibrose, acute longziekten, enz.
  • Bekende cerebrale of meningeale ziekte (HL of een andere etiologie), inclusief tekenen of symptomen van progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML).
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van een andere primaire maligniteit minder dan 2 jaar voor opname in het onderzoek of eerder gediagnosticeerd met een andere maligniteit en die bewijs hebben van residuele ziekte, met uitzondering van niet-melanoom huidkanker, volledig gereseceerd melanoom TNMpT1 en carcinoma in situ van de baarmoeder baarmoederhals.
  • Patiënten met een actieve systemische virale, bacteriële of schimmelinfectie die systemische antibiotica nodig hebben binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  • Patiënten met actief hiv (tenzij de virale belasting ondetecteerbaar is en de CD4-tellingen binnen het normale bereik vallen bij antiretrovirale therapie), actieve HBV (bijv. HBV DNA PCR-positief of HBV-oppervlakte-antigeen-positiviteit), of actieve HCV (bijv. HCV-RNA gedetecteerd). Patiënten met inactieve HBV komen in aanmerking, maar antivirale profylaxe is verplicht.
  • Patiënten met een ernstige en/of ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening die hun deelname aan het onderzoek zou kunnen beïnvloeden, zoals:
• Bekende voorgeschiedenis van symptomatisch congestief hartfalen (NYHA III, IV), myocardinfarct ≤ 6 maanden voorafgaand aan het eerste onderzoeksgeneesmiddel.
• Bewijs van actuele ernstige ongecontroleerde hartritmestoornissen, angina pectoris, elektrocardiografisch bewijs van acute ischemie of afwijkingen van het actieve geleidingssysteem.

• Voorgeschiedenis van cerebrovasculair accident ≤ 6 maanden vóór de onderzoeksbehandeling.

  • Patiënt die ≤ 4 weken voor de studiebehandeling een levend vaccin kreeg toegediend.
  • Een voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of op platina gebaseerde verbindingen.
  • Vrouwelijke patiënten die borstvoeding geven.
  • Huidige deelname aan een andere klinische proef met geneesmiddelen.
  • Elke psychologische, familiale, sociologische en geografische aandoening die de naleving van het onderzoeksprotocol en het follow-upschema mogelijk in de weg staat.