Tislelizumab, gemcitabina e cisplatino per linfoma di Hodgkin R/R seguito da consolidamento di tislelizumab in pazienti in remissione metabolica completa (HOVON164HL)

Criterio di inclusione:

• HL classico confermato istologicamente (secondo l'ultima versione della classificazione dell'OMS).
• Primaria refrattaria alla chemioterapia di prima linea o in prima ricaduta dopo qualsiasi regime di polichemioterapia (ad es. ABVD, BEACOPP basale o BEACOPP intensificato o altri regimi di induzione).
• In caso di recidiva, la recidiva deve essere confermata istologicamente. Nel caso in cui la biopsia istologica non sia possibile, è richiesta almeno la conferma della recidiva mediante aspirato con ago sottile (FNA) o imaging sequenziale.
• Malattia misurabile, basata sui criteri di Lugano 2014 [40]; cioè. Scansioni TC che mostrano almeno 2 o più lesioni chiaramente delimitate con un asse lungo ≥ 1,5 cm e un diametro dell'asse corto ≥ 1,0 cm, o 1 lesione chiaramente delimitata con un asse lungo ≥ 2,0 cm e un diametro dell'asse corto ≥ 1,0 cm. Queste lesioni devono essere FDG-PET positive.
• Età 18-70 anni compresi.
• Performance Status OMS/ECOG ≤ 1 (vedi appendice C).

• Nessuna disfunzione d'organo maggiore, a meno che non sia correlata a HL:

  • Bilirubina totale < 1,5x ULN (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del fegato o a una storia nota di sindrome di Gilbert; in tal caso la bilirubina può essere elevata fino a 3 x ULN).
  • ALT/AST < 3x ULN (a meno che non sia dovuto al coinvolgimento del linfoma del fegato; in tal caso ALT/AST può essere elevato fino a 5 x ULN).
  • GFR > 60 ml/min come stimato dalla formula di Cockcroft&Gault.

• Adeguata funzione BM definita come:

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5x109/L, a meno che non sia causata da una diffusa infiltrazione del midollo osseo da parte dell'HL.
  • Piastrine ≥ 75 x109/L, a meno che non siano causate da una diffusa infiltrazione del midollo osseo da parte dell'HL.
  • L'emoglobina deve essere ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Risoluzione delle tossicità dalla terapia di prima linea.
• In grado di aderire al programma delle visite di studio e ad altri requisiti del protocollo.
• Test di gravidanza negativo all'ingresso nello studio.
• La paziente è in post-menopausa da almeno 1 anno prima della visita di screening o chirurgicamente sterile o, se in età fertile, accetta di praticare 2 metodi contraccettivi efficaci, contemporaneamente, dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accetta di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Il paziente di sesso maschile, anche se sterilizzato chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia) accetta di praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di studio e fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, o accetta di astenersi completamente da rapporti eterosessuali.
• Consenso informato scritto.
• Il paziente è in grado di dare il consenso informato.

Criteri di esclusione:

• Precedente trattamento con un agente bloccante PD-1 o PDL-1.
• Pazienti che hanno utilizzato altri agenti sperimentali entro almeno 5 emivite o 4 settimane, qualunque sia il periodo più lungo, dall'agente più recente utilizzato prima dell'inizio del protocollo di trattamento.
• Pazienti che sono stati trattati con chemioterapia mielosoppressiva o terapia biologica entro almeno 5 emivite o 4 settimane, qualunque sia il periodo più lungo, prima dell'inizio del protocollo di trattamento.
• Pazienti che sono stati trattati con steroidi per più di 25 mg/die per almeno 14 giorni prima dell'inizio del protocollo di trattamento.
• Pazienti sottoposti a radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento del protocollo. La radioterapia di emergenza è consentita, purché persista una malattia misurabile (nei siti non irradiati).
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o trapianto di organi solidi.
• Neuropatia periferica > grado 2.
• Malattie autoimmuni attive o storia di malattie autoimmuni che possono recidivare.

Nota: i pazienti con le seguenti malattie non sono esclusi e possono procedere a ulteriori screening:

• Diabete di tipo I controllato.
• Ipotiroidismo (a condizione che sia gestito solo con terapia ormonale sostitutiva).
• Celiachia controllata.
• Malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico (ad esempio vitiligine, psoriasi, alopecia).

• Qualsiasi altra malattia autoimmune che non dovrebbe ripresentarsi a causa del protocollo di trattamento.

  • - Qualsiasi condizione che richiedesse un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori ≤ 14 giorni prima del trattamento in studio.

Nota: non sono esclusi i pazienti che sono attualmente o sono stati precedentemente in uno dei seguenti regimi di steroidi:

• Steroide sostitutivo del surrene (dose ≤ 10 mg al giorno di prednisone o equivalente).
• Corticosteroidi topici, oculari, intrarticolari, intranasali o inalatori con assorbimento sistemico minimo.

• Breve ciclo (≤ 7 giorni) di corticosteroidi prescritti come profilassi (p. es., per allergia al mezzo di contrasto) o per il trattamento di una condizione non autoimmune (p. es., reazione di ipersensibilità di tipo ritardato causata da allergene da contatto).

  • Storia di malattia polmonare interstiziale, polmonite non infettiva o malattie non controllate tra cui fibrosi polmonare, malattie polmonari acute, ecc.
  • Malattia cerebrale o meningea nota (HL o qualsiasi altra eziologia), inclusi segni o sintomi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).
  • Pazienti che hanno una storia di un altro tumore maligno primario meno di 2 anni prima dell'inclusione nello studio o precedentemente diagnosticato con un altro tumore maligno e hanno evidenza di malattia residua, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, del melanoma TNMpT1 completamente resecato e del carcinoma in situ dell'utero cervice.
  • - Pazienti con qualsiasi infezione virale, batterica o fungina sistemica attiva che richieda antibiotici sistemici entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio.
  • Pazienti con HIV attivo (a meno che la carica virale non sia rilevabile e la conta dei CD4 rientri nell'intervallo normale durante la terapia antiretrovirale), HBV attivo (ad es. HBV DNA PCR positivo o positività all'antigene di superficie dell'HBV) o HCV attivo (ad es. RNA dell'HCV rilevato). I pazienti con HBV inattivo sono idonei, ma è obbligatoria la profilassi antivirale.
  • Pazienti con qualsiasi condizione cardiovascolare grave e/o incontrollata che potrebbe influenzare la loro partecipazione allo studio come:
• Storia nota di insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (NYHA III, IV), infarto del miocardio ≤ 6 mesi prima del primo farmaco in studio.
• Evidenza di attuale grave aritmia cardiaca incontrollata, angina pectoris, evidenza elettrocardiografica di ischemia acuta o anomalie del sistema di conduzione attiva.

• Storia di accidente cerebrovascolare ≤ 6 mesi prima del trattamento in studio.

  • Paziente a cui è stato somministrato un vaccino vivo ≤ 4 settimane prima del trattamento in studio.
  • Una storia di gravi reazioni di ipersensibilità agli anticorpi chimerici o umanizzati o ai composti a base di platino.
  • Pazienti di sesso femminile che allattano.
  • Attuale partecipazione a un'altra sperimentazione clinica con medicinali.
  • Qualsiasi condizione psicologica, familiare, sociologica e geografica che possa potenzialmente ostacolare il rispetto del protocollo di studio e del programma di follow-up.