Тислелизумаб, гемцитабин и цисплатин при R/R лимфоме Ходжкина с последующей консолидацией тислелизумаба у пациентов в полной метаболической ремиссии (HOVON164HL)

Критерии включения:

• Гистологически подтвержденная классическая ЛХ (по последней версии классификации ВОЗ).
• Первичная рефрактерность к химиотерапии первой линии или первый рецидив после любой схемы полихимиотерапии (например, ABVD, базовый BEACOPP или усиленный BEACOPP или другие схемы индукции).
• В случае рецидива рецидив должен быть подтвержден гистологически. В случае, если гистологическая биопсия невозможна, требуется, по крайней мере, подтверждение рецидива с помощью тонкоигольной аспирации (ТАБ) или последовательной визуализации.
• Поддающееся измерению заболевание, основанное на критериях Лугано 2014 г. [40]; то есть КТ, показывающая как минимум 2 или более четко отграниченных поражения с длинной осью ≥ 1,5 см и диаметром по короткой оси ≥ 1,0 см, или 1 четко отграниченное поражение с длинной осью ≥ 2,0 см и диаметром по короткой оси ≥ 1,0 см. Эти поражения должны быть положительными по ФДГ-ПЭТ.
• Возраст 18-70 лет включительно.
• Статус эффективности ВОЗ/ECOG ≤ 1 (см. приложение C).

• Отсутствие серьезной органной дисфункции, за исключением случаев, связанных с ЛХ:

  • Общий билирубин < 1,5x ULN (за исключением случаев поражения печени лимфомой или синдрома Жильбера в анамнезе; в этом случае билирубин может быть повышен до 3x ULN).
  • АЛТ/АСТ < 3х ВГН (за исключением случаев поражения печени лимфомой; в этом случае АЛТ/АСТ может быть повышен до 5-кратного ВГН).
  • СКФ > 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

• Адекватная функция BM определяется как:

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5x109/л, если только оно не вызвано диффузной инфильтрацией костного мозга ЛХ.
  • Тромбоциты ≥ 75 x 109/л, если только они не вызваны диффузной инфильтрацией костного мозга HL.
  • Гемоглобин должен быть ≥ 8 г/дл (5 ммоль/л).
• Разрешение токсичности от терапии первой линии.
• Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.
• Отрицательный тест на беременность при включении в исследование.
• Женщина-пациентка либо находится в постменопаузе в течение как минимум 1 года до скринингового визита, либо стерильна хирургическим путем, либо, если она способна к деторождению, соглашается применять 2 эффективных метода контрацепции одновременно с момента подписания информированного согласия через не менее через 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата или соглашается полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Пациент мужского пола, даже в случае хирургической стерилизации (т. е. состояния после вазэктомии), соглашается практиковать эффективную барьерную контрацепцию в течение всего периода исследования и в течение 6 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, либо соглашается полностью воздерживаться от гетеросексуальных контактов.
• Письменное информированное согласие.
• Пациент способен дать информированное согласие.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение блокаторами PD-1 или PDL-1.
• Пациенты, которые использовали другие исследуемые агенты в течение как минимум 5 периодов полувыведения или 4 недель, в зависимости от того, что дольше, последнего агента, использованного до начала лечения по протоколу.
• Пациенты, получавшие миелосупрессивную химиотерапию или биологическую терапию в течение как минимум 5 периодов полувыведения или 4 недель, в зависимости от того, что дольше, до начала лечения по протоколу.
• Пациенты, получавшие стероиды в дозе более 25 мг/сут в течение не менее 14 дней до начала лечения по протоколу.
• Пациенты, получающие лучевую терапию в течение 2 недель до начала лечения по протоколу. Экстренная лучевая терапия разрешена до тех пор, пока сохраняется поддающееся измерению заболевание (на необлученных участках).
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или трансплантация паренхиматозных органов.
• Периферическая невропатия > 2 степени.
• Активные аутоиммунные заболевания или история аутоиммунных заболеваний, которые могут рецидивировать.

Примечание: Пациенты со следующими заболеваниями не исключаются и могут пройти дальнейшее обследование:

• Контролируемый диабет I типа.
• Гипотиреоз (при условии, что он лечится только заместительной гормональной терапией).
• Контролируемая целиакия.
• Заболевания кожи, не требующие системного лечения (например, витилиго, псориаз, алопеция).

• Любое другое аутоиммунное заболевание, рецидив которого не ожидается из-за лечения по протоколу.

  • Любое состояние, требующее системного лечения кортикостероидами (> 10 мг преднизолона или его эквивалента в день) или другими иммунодепрессантами за ≤ 14 дней до исследуемого лечения.

Примечание: не исключаются пациенты, которые в настоящее время или ранее принимали любой из следующих режимов стероидов:

• Стероид для замены надпочечников (доза ≤ 10 мг преднизолона или эквивалента в день).
• Местные, глазные, внутрисуставные, интраназальные или ингаляционные кортикостероиды с минимальной системной абсорбцией.

• Короткий курс (≤ 7 дней) кортикостероидов назначают профилактически (например, при аллергии на контрастное вещество) или для лечения неаутоиммунного состояния (например, реакции гиперчувствительности замедленного типа, вызванной контактным аллергеном).

  • История интерстициального заболевания легких, неинфекционного пневмонита или неконтролируемых заболеваний, включая легочный фиброз, острые заболевания легких и т. д.
  • Известное церебральное или менингеальное заболевание (ХЛ или любой другой этиологии), включая признаки или симптомы прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ).
  • Пациенты, имеющие в анамнезе другое первичное злокачественное новообразование менее чем за 2 года до включения в исследование или ранее диагностированное другое злокачественное новообразование и имеющие признаки остаточного заболевания, за исключением немеланомного рака кожи, полностью удаленной меланомы TNMpT1 и карциномы in situ матки шейка матки.
  • Пациенты с любой активной системной вирусной, бактериальной или грибковой инфекцией, нуждающиеся в системных антибиотиках в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
  • Пациенты с активным ВИЧ (за исключением случаев, когда вирусная нагрузка не определяется и количество CD4 находится в пределах нормы на фоне антиретровирусной терапии), активный ВГВ (например, Положительный результат ПЦР ДНК HBV или положительный результат поверхностного антигена HBV) или активный HCV (например, обнаружена РНК ВГС). Пациенты с неактивным ВГВ подходят, но противовирусная профилактика обязательна.
  • Пациенты с любым тяжелым и/или неконтролируемым сердечно-сосудистым заболеванием, которое может повлиять на их участие в исследовании, например:
• Известный анамнез симптоматической застойной сердечной недостаточности (NYHA III, IV), инфаркт миокарда ≤ 6 месяцев до первого исследуемого препарата.
• Доказательства текущей серьезной неконтролируемой сердечной аритмии, стенокардии, электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы.

• История нарушения мозгового кровообращения ≤ 6 месяцев до начала исследуемого лечения.

  • Пациент, которому была введена живая вакцина ≤ 4 недель до исследуемого лечения.
  • Тяжелые реакции гиперчувствительности на химерные или гуманизированные антитела или соединения на основе платины в анамнезе.
  • Кормящие пациентки.
  • Текущее участие в другом клиническом исследовании лекарственных средств.
  • Любые психологические, семейные, социологические и географические условия, потенциально препятствующие соблюдению протокола исследования и графика наблюдения.