Tislelizumab, gemcitabina y cisplatino para el linfoma de Hodgkin R/R seguido de consolidación con tislelizumab en pacientes en remisión metabólica completa (HOVON164HL)

Criterios de inclusión:

• LH clásico confirmado histológicamente (según la última versión de la clasificación de la OMS).
• Refractario primario a la quimioterapia de primera línea, o en primera recaída después de cualquier régimen de poliquimioterapia (p. ABVD, BEACOPP basal o BEACOPP escalado, u otros regímenes de inducción).
• En caso de recaída, la recaída debe confirmarse histológicamente. En caso de que la biopsia histológica no sea posible, se requiere al menos la confirmación de la recidiva mediante aspiración con aguja fina (FNA) o imágenes secuenciales.
• Enfermedad medible, basada en los criterios de Lugano 2014 [40]; es decir. Tomografías computarizadas que muestren al menos 2 o más lesiones claramente delimitadas con un eje largo ≥ 1,5 cm y un diámetro del eje corto ≥ 1,0 cm, o 1 lesión claramente delimitada con un eje largo ≥ 2,0 cm y un diámetro del eje corto ≥ 1,0 cm. Estas lesiones deben ser FDG-PET-positivas.
• Edad 18-70 años inclusive.
• Estado funcional de la OMS/ECOG ≤ 1 (ver apéndice C).

• Sin disfunción orgánica importante, a menos que esté relacionada con HL:

  • Bilirrubina total < 1.5x ULN (a menos que se deba a un compromiso de linfoma del hígado o antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert; en ese caso, la bilirrubina puede estar elevada hasta 3 x ULN).
  • ALT/AST < 3x ULN (a menos que se deba a un linfoma en el hígado; en ese caso, ALT/AST puede estar elevado hasta 5 x ULN).
  • FG > 60 ml/min estimado por la fórmula de Cockcroft&Gault.

• Función adecuada de BM definida como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5x109/L, a menos que sea causado por infiltración difusa de la médula ósea por el HL.
  • Plaquetas ≥ 75 x109/L, a menos que sea causada por infiltración difusa de la médula ósea por el HL.
  • La hemoglobina debe ser ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Resolución de toxicidades de la terapia de primera línea.
• Capaz de cumplir con el programa de visitas del estudio y otros requisitos del protocolo.
• Prueba de embarazo negativa al ingreso al estudio.
• La paciente es posmenopáusica durante al menos 1 año antes de la visita de selección o quirúrgicamente estéril o si está en edad fértil, acepta practicar 2 métodos anticonceptivos efectivos, al mismo tiempo, desde el momento de la firma del consentimiento informado hasta al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o acepta abstenerse por completo de las relaciones heterosexuales.
• El paciente masculino, incluso esterilizado quirúrgicamente (es decir, estado posterior a la vasectomía), acepta practicar un método anticonceptivo de barrera eficaz durante todo el período del estudio y hasta 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, o acepta abstenerse por completo de tener relaciones heterosexuales.
• Consentimiento informado por escrito.
• El paciente es capaz de dar su consentimiento informado.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con un agente bloqueador de PD-1 o PDL-1.
• Pacientes que han estado usando otros agentes en investigación dentro de al menos 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más largo, del agente más reciente usado antes del inicio del tratamiento del protocolo.
• Pacientes que fueron tratados con quimioterapia mielosupresora o terapia biológica dentro de al menos 5 vidas medias o 4 semanas, lo que sea más largo, antes del inicio del tratamiento del protocolo.
• Pacientes que fueron tratados con esteroides por más de 25 mg/día durante al menos 14 días antes del inicio del tratamiento del protocolo.
• Pacientes que reciben radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del protocolo. Se permite la radioterapia de emergencia, siempre que persista la enfermedad medible (en sitios no irradiados).
• Trasplante alogénico previo de células madre o trasplante de órgano sólido.
• Neuropatía periférica > grado 2.
• Enfermedades autoinmunes activas o antecedentes de enfermedades autoinmunes que pueden recaer.

Nota: Los pacientes con las siguientes enfermedades no están excluidos y pueden pasar a una evaluación adicional:

• Diabetes tipo I controlada.
• Hipotiroidismo (siempre que se maneje solo con terapia de reemplazo hormonal).
• Enfermedad celíaca controlada.
• Enfermedades de la piel que no requieren tratamiento sistémico (p. ej., vitíligo, psoriasis, alopecia).

• Cualquier otra enfermedad autoinmune que no se espera que recurra debido al protocolo de tratamiento.

  • Cualquier condición que requiriera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de prednisona o equivalente) u otra medicación inmunosupresora ≤ 14 días antes del tratamiento del estudio.

Nota: No se excluyen los pacientes que actualmente reciben o han recibido alguno de los siguientes regímenes de esteroides:

• Esteroide de reemplazo suprarrenal (dosis ≤ 10 mg diarios de prednisona o equivalente).
• Corticosteroide tópico, ocular, intraarticular, intranasal o inhalado con absorción sistémica mínima.

• Curso corto (≤ 7 días) de corticosteroides recetados de forma profiláctica (p. ej., para la alergia a los medios de contraste) o para el tratamiento de una afección no autoinmune (p. ej., una reacción de hipersensibilidad de tipo retardado causada por un alérgeno de contacto).

  • Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial, neumonitis no infecciosa o enfermedades no controladas como fibrosis pulmonar, enfermedades pulmonares agudas, etc.
  • Enfermedad cerebral o meníngea conocida (LH o cualquier otra etiología), incluidos signos o síntomas de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP).
  • Pacientes que tienen antecedentes de otra neoplasia maligna primaria menos de 2 años antes de la inclusión en el estudio o previamente diagnosticadas con otra neoplasia maligna y tienen evidencia de enfermedad residual, con la excepción de cáncer de piel no melanoma, melanoma TNMpT1 resecado por completo y carcinoma in situ del útero cuello uterino.
  • Pacientes con cualquier infección viral, bacteriana o fúngica sistémica activa que requieran antibióticos sistémicos dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  • Pacientes con VIH activo (a menos que la carga viral sea indetectable y los recuentos de CD4 estén dentro del rango normal bajo terapia antirretroviral), VHB activo (p. PCR de ADN del VHB positivo o antígeno de superficie del VHB positivo), o VHC activo (p. ARN del VHC detectado). Los pacientes con VHB inactivo son elegibles, pero la profilaxis antiviral es obligatoria.
  • Pacientes que presenten alguna condición cardiovascular grave y/o no controlada que pudiera afectar su participación en el estudio como:
• Antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV), infarto de miocardio ≤ 6 meses antes del primer fármaco del estudio.
• Evidencia de arritmia cardíaca grave no controlada actual, angina de pecho, evidencia electrocardiográfica de isquemia aguda o anomalías activas del sistema de conducción.

• Antecedentes de accidente cerebrovascular ≤ 6 meses antes del tratamiento del estudio.

  • Paciente al que se le administró una vacuna viva ≤ 4 semanas antes del tratamiento del estudio.
  • Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o compuestos a base de platino.
  • Pacientes mujeres lactantes.
  • Participación actual en otro ensayo clínico con medicamentos.
  • Cualquier condición psicológica, familiar, sociológica y geográfica que pudiera dificultar el cumplimiento del protocolo de estudio y el calendario de seguimiento.