Tislelizumabe, Gemcitabina e Cisplatina para Linfoma de Hodgkin R/R Seguido de Consolidação de Tislelizumabe em Pacientes em Remissão Metabólica Completa (HOVON164HL)

Critério de inclusão:

• LH clássico confirmado histologicamente (de acordo com a versão mais recente da classificação da OMS).
• Primária refratária à quimioterapia de primeira linha, ou na primeira recidiva após qualquer regime de poliquimioterapia (por exemplo, ABVD, BEACOPP basal ou BEACOPP escalonado, ou outros regimes de indução).
• Em caso de recidiva, a recidiva deve ser confirmada histologicamente. Caso a biópsia histológica não seja possível, pelo menos a confirmação da recidiva por punção aspirativa com agulha fina (PAAF) ou imagem sequencial é necessária.
• Doença mensurável, com base nos critérios de Lugano 2014 [40]; ou seja Tomografias computadorizadas mostrando pelo menos 2 ou mais lesões claramente demarcadas com eixo longo ≥ 1,5 cm e diâmetro do eixo curto ≥ 1,0 cm, ou 1 lesão claramente demarcada com eixo longo ≥ 2,0 cm e diâmetro do eixo curto ≥ 1,0 cm. Essas lesões devem ser positivas para FDG-PET.
• Idade 18-70 anos inclusive.
• Status de Desempenho WHO/ECOG ≤ 1 (consulte o apêndice C).

• Sem disfunção orgânica importante, a menos que relacionada à LH:

  • Bilirrubina total < 1,5x LSN (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado ou uma história conhecida de síndrome de Gilbert; nesse caso, a bilirrubina pode estar elevada até 3x LSN).
  • ALT/AST < 3x LSN (a menos que devido a envolvimento de linfoma do fígado; nesse caso, ALT/AST pode estar elevada até 5 x LSN).
  • TFG > 60 ml/min estimado pela fórmula de Cockcroft&Gault.

• Função BM adequada definida como:

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5x109/L, a menos que causada por infiltração difusa da medula óssea pelo LH.
  • Plaquetas ≥ 75 x109/L, a menos que causada por infiltração difusa da medula óssea pelo LH.
  • A hemoglobina deve ser ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Resolução de toxicidades da terapia de primeira linha.
• Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
• Teste de gravidez negativo no início do estudo.
• Paciente do sexo feminino está na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem ou cirurgicamente estéril ou se tem potencial para engravidar, concorda em praticar 2 métodos eficazes de contracepção, ao mesmo tempo, desde o momento da assinatura do consentimento informado até pelo menos 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concorda em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Paciente do sexo masculino, mesmo se esterilizado cirurgicamente (ou seja, estado pós vasectomia) concorda em praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, ou concorda em se abster completamente de relações sexuais heterossexuais.
• Consentimento informado por escrito.
• O paciente é capaz de dar consentimento informado.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com um agente bloqueador de PD-1 ou PDL-1.
• Pacientes que usaram outros agentes em investigação em pelo menos 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for mais longo, do agente mais recente usado antes do início do protocolo de tratamento.
• Pacientes que foram tratados com quimioterapia mielossupressora ou terapia biológica em pelo menos 5 meias-vidas ou 4 semanas, o que for mais longo, antes do início do protocolo de tratamento.
• Pacientes que foram tratados com esteróides por mais de 25 mg/dia por pelo menos 14 dias antes do início do protocolo de tratamento.
• Pacientes recebendo terapia de radiação dentro de 2 semanas antes do início do tratamento de protocolo. A radioterapia de emergência é permitida, desde que a doença mensurável (em locais não irradiados) persista.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou transplante de órgãos sólidos.
• Neuropatia periférica > grau 2.
• Doenças autoimunes ativas ou história de doenças autoimunes que podem recidivar.

Nota: Pacientes com as seguintes doenças não são excluídos e podem prosseguir para triagem adicional:

• Diabetes tipo I controlado.
• Hipotireoidismo (desde que seja tratado apenas com terapia de reposição hormonal).
• Doença celíaca controlada.
• Doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico (por exemplo, vitiligo, psoríase, alopecia).

• Qualquer outra doença auto-imune que não é esperada a recorrência devido ao protocolo de tratamento.

  • Qualquer condição que exigisse tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outro medicamento imunossupressor ≤ 14 dias antes do tratamento do estudo.

Nota: Os pacientes que estão atualmente ou já estiveram em qualquer um dos seguintes regimes de esteróides não são excluídos:

• Esteróide de reposição adrenal (dose ≤ 10 mg por dia de prednisona ou equivalente).
• Corticosteroide tópico, ocular, intra-articular, intranasal ou inalatório com absorção sistêmica mínima.

• Curso curto (≤ 7 dias) de corticosteroide prescrito profilaticamente (por exemplo, para alergia a corantes de contraste) ou para o tratamento de uma condição não autoimune (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por alérgeno de contato).

  • História de doença pulmonar intersticial, pneumonite não infecciosa ou doenças não controladas, incluindo fibrose pulmonar, doenças pulmonares agudas, etc.
  • Doença cerebral ou meníngea conhecida (LH ou qualquer outra etiologia), incluindo sinais ou sintomas de leucoencefalopatia multifocal progressiva (LMP).
  • Pacientes com história de outra malignidade primária menos de 2 anos antes da inclusão no estudo ou previamente diagnosticados com outra malignidade e com evidência de doença residual, com exceção de câncer de pele não melanoma, melanoma completamente ressecado TNMpT1 e carcinoma in situ do útero colo do útero.
  • Pacientes com qualquer infecção viral, bacteriana ou fúngica sistêmica ativa que necessitem de antibióticos sistêmicos dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo.
  • Pacientes com HIV ativo (a menos que a carga viral seja indetectável e as contagens de CD4 dentro da faixa normal sob terapia antirretroviral), HBV ativo (por exemplo, HBV DNA PCR positivo ou positividade para antígeno de superfície de HBV) ou HCV ativo (por exemplo, ARN do VHC detectado). Pacientes com HBV inativo são elegíveis, mas a profilaxia antiviral é obrigatória.
  • Pacientes com qualquer condição cardiovascular grave e/ou descontrolada que possa afetar sua participação no estudo, como:
• História conhecida de insuficiência cardíaca congestiva sintomática (NYHA III, IV), infarto do miocárdio ≤ 6 meses antes do primeiro medicamento do estudo.
• Evidência atual de arritmia cardíaca grave não controlada, angina pectoris, evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo.

• Histórico de acidente vascular cerebral ≤ 6 meses antes do tratamento do estudo.

  • Paciente que recebeu uma vacina viva ≤ 4 semanas antes do tratamento do estudo.
  • História de reações graves de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou compostos à base de platina.
  • Pacientes do sexo feminino amamentando.
  • Participação atual em mais um ensaio clínico com medicamentos.
  • Qualquer condição psicológica, familiar, sociológica e geográfica que possa dificultar o cumprimento do protocolo do estudo e cronograma de acompanhamento.