Tislelizumab, gemcytabina i cisplatyna w leczeniu chłoniaka Hodgkina R/R, a następnie konsolidacja tislelizumabu u pacjentów w całkowitej remisji metabolicznej (HOVON164HL)

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony histologicznie klasyczny HL (wg najnowszej wersji klasyfikacji WHO).
• Pierwotnie oporna na chemioterapię pierwszego rzutu lub w pierwszym nawrocie po dowolnym schemacie polichemioterapii (np. ABVD, początkowy BEACOPP lub eskalowany BEACOPP lub inne schematy indukujące).
• W przypadku nawrotu nawrót musi być potwierdzony histologicznie. W przypadku, gdy biopsja histologiczna nie jest możliwa, wymagane jest przynajmniej potwierdzenie nawrotu za pomocą aspiratu cienkoigłowego (BAC) lub obrazowania sekwencyjnego.
• Measurable disease, na podstawie kryteriów Lugano 2014 [40]; tj. Tomografia komputerowa pokazuje co najmniej 2 lub więcej wyraźnie odgraniczonych zmian o osi długiej ≥ 1,5 cm i średnicy osi krótkiej ≥ 1,0 cm lub 1 wyraźnie odgraniczoną zmianę o osi długiej ≥ 2,0 cm i średnicy osi krótszej ≥ 1,0 cm. Te zmiany muszą być FDG-PET-dodatnie.
• Wiek 18-70 lat włącznie.
• Stan sprawności WHO/ECOG ≤ 1 (patrz załącznik C).

• Brak poważnych dysfunkcji narządów, chyba że związanych z HL:

  • Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (chyba że z powodu zajęcia wątroby przez chłoniaka lub zespołu Gilberta w wywiadzie; w takim przypadku stężenie bilirubiny może wzrosnąć do 3 x GGN).
  • AlAT/AspAT < 3x GGN (chyba że z powodu zajęcia wątroby przez chłoniaka; w takim przypadku ALT/AspAT może wzrosnąć do 5 x GGN).
  • GFR > 60 ml/min oszacowany za pomocą wzoru Cockcroft&Gault.

• Odpowiednia funkcja BM zdefiniowana jako:

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5x109/l, chyba że jest spowodowana rozlanym naciekiem szpiku kostnego przez HL.
  • Płytki krwi ≥ 75 x 109/l, chyba że są spowodowane rozlanym naciekiem szpiku kostnego przez HL.
  • Hemoglobina musi wynosić ≥ 8 g/dl (5 mmol/l).
• Ustąpienie toksyczności z terapii pierwszego rzutu.
• Potrafi przestrzegać harmonogramu wizyt studyjnych i innych wymagań protokołu.
• Negatywny test ciążowy na początku badania.
• Pacjentka jest po menopauzie co najmniej 1 rok przed wizytą przesiewową lub jest chirurgicznie sterylna lub jest w wieku rozrodczym, wyraża zgodę na jednoczesne stosowanie 2 skutecznych metod antykoncepcji od momentu podpisania świadomej zgody do co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgadza się całkowicie powstrzymać od współżycia heteroseksualnego.
• Pacjent płci męskiej, nawet jeśli został wysterylizowany chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), zgadza się stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku lub zgadza się całkowicie powstrzymać od współżycia heteroseksualnego.
• Pisemna świadoma zgoda.
• Pacjent jest w stanie wyrazić świadomą zgodę.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie lekiem blokującym PD-1 lub PDL-1.
• Pacjenci, którzy stosowali inne leki badane w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, od ostatniego leku zastosowanego przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci, którzy byli leczeni chemioterapią mielosupresyjną lub terapią biologiczną w ciągu co najmniej 5 okresów półtrwania lub 4 tygodni, w zależności od tego, który okres jest dłuższy, przed rozpoczęciem leczenia zgodnego z protokołem.
• Pacjenci leczeni steroidami w dawce większej niż 25 mg/dobę przez co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu.
• Pacjenci otrzymujący radioterapię w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia według protokołu. Radioterapia w nagłych wypadkach jest dozwolona, ​​o ile utrzymuje się mierzalna choroba (w miejscach nienaświetlanych).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego.
• Neuropatia obwodowa > stopnia 2.
• Aktywne choroby autoimmunologiczne lub historia chorób autoimmunologicznych, które mogą nawracać.

Uwaga: Pacjenci z następującymi chorobami nie są wykluczeni i mogą przejść do dalszych badań przesiewowych:

• Kontrolowana cukrzyca typu I.
• Niedoczynność tarczycy (pod warunkiem, że jest leczona wyłącznie hormonalną terapią zastępczą).
• Kontrolowana celiakia.
• Choroby skóry niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. bielactwo, łuszczyca, łysienie).

• Każda inna choroba autoimmunologiczna, która nie przewiduje nawrotu z powodu leczenia zgodnego z protokołem.

  • Każdy stan, który wymagał ogólnoustrojowego leczenia kortykosteroidami (> 10 mg prednizonu na dobę lub równoważnego) lub innym lekiem immunosupresyjnym ≤ 14 dni przed leczeniem w ramach badania.

Uwaga: nie wyklucza się pacjentów, którzy obecnie lub w przeszłości stosowali którykolwiek z następujących schematów leczenia sterydami:

• Steroid zastępujący nadnercza (dawka prednizonu ≤ 10 mg na dobę lub odpowiednik).
• Miejscowe, do oczu, dostawowe, donosowe lub wziewne kortykosteroidy o minimalnym wchłanianiu ogólnoustrojowym.

• Krótki kurs (≤ 7 dni) kortykosteroidu przepisanego profilaktycznie (np. w przypadku alergii na barwnik kontrastowy) lub w leczeniu stanu nieautoimmunologicznego (np. reakcja nadwrażliwości typu późnego wywołana przez alergen kontaktowy).

  • Historia śródmiąższowej choroby płuc, niezakaźnego zapalenia płuc lub niekontrolowanych chorób, w tym zwłóknienia płuc, ostrych chorób płuc itp.
  • Znana choroba mózgu lub opon mózgowych (HL lub o dowolnej innej etiologii), w tym objawy przedmiotowe lub podmiotowe postępującej leukoencefalopatii wieloogniskowej (PML).
  • Pacjenci, u których w wywiadzie występował inny pierwotny nowotwór złośliwy mniej niż 2 lata przed włączeniem do badania lub wcześniej zdiagnozowano inny nowotwór złośliwy i mają dowody choroby resztkowej, z wyjątkiem nieczerniakowego raka skóry, całkowicie usuniętego czerniaka TNMpT1 i raka in situ macicy szyjka macicy.
  • Pacjenci z jakąkolwiek czynną ogólnoustrojową infekcją wirusową, bakteryjną lub grzybiczą wymagającą ogólnoustrojowej antybiotykoterapii w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
  • Pacjenci z aktywnym wirusem HIV (chyba że miano wirusa jest niewykrywalne i liczba CD4 mieści się w prawidłowym zakresie podczas leczenia przeciwretrowirusowego), aktywny HBV (np. HBV DNA PCR pozytywny lub antygen powierzchniowy HBV) lub aktywny HCV (np. wykryto RNA HCV). Pacjenci z nieaktywnym HBV kwalifikują się, ale profilaktyka przeciwwirusowa jest obowiązkowa.
  • Pacjenci, u których występują jakiekolwiek ciężkie i/lub niekontrolowane choroby sercowo-naczyniowe, które mogą mieć wpływ na ich udział w badaniu, takie jak:
• Znana historia objawowej zastoinowej niewydolności serca (NYHA III, IV), zawał mięśnia sercowego ≤ 6 miesięcy przed pierwszym badanym lekiem.
• Dowody na obecne poważne niekontrolowane zaburzenia rytmu serca, dławicę piersiową, elektrokardiograficzne dowody na ostre niedokrwienie lub nieprawidłowości aktywnego układu przewodzącego.

• Historia incydentu naczyniowo-mózgowego ≤ 6 miesięcy przed leczeniem w ramach badania.

  • Pacjent, któremu podano żywą szczepionkę ≤ 4 tygodnie przed badanym leczeniem.
  • Historia ciężkich reakcji nadwrażliwości na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub związki na bazie platyny.
  • Kobiety karmiące piersią.
  • Aktualny udział w innym badaniu klinicznym produktów leczniczych.
  • Wszelkie uwarunkowania psychologiczne, rodzinne, socjologiczne i geograficzne, które potencjalnie utrudniają przestrzeganie protokołu badania i harmonogramu obserwacji.