Tislelizumab, Gemcitabin og Cisplatin til R/R Hodgkin-lymfom efterfulgt af Tislelizumab-konsolidering hos patienter i metabolisk fuldstændig remission (HOVON164HL)

Inklusionskriterier:

• Histologisk bekræftet klassisk HL (ifølge den seneste version af WHO-klassifikationen).
• Primær refraktær over for første linje kemoterapi eller i første tilbagefald efter enhver polykemoterapi regime (f. ABVD, baseline BEACOPP eller eskaleret BEACOPP eller andre induktionsregimer).
• I tilfælde af tilbagefald skal tilbagefaldet bekræftes histologisk. I tilfælde af at histologisk biopsi ikke er mulig, kræves i det mindste bekræftelse af tilbagefaldet med finnålsaspirat (FNA) eller sekventiel billeddannelse.
• Målbar sygdom, baseret på Lugano-kriterier 2014 [40]; dvs. CT-scanninger viser mindst 2 eller flere tydeligt afgrænsede læsioner med en lang akse ≥ 1,5 cm og en kort akse diameter ≥ 1,0 cm, eller 1 tydeligt afgrænset læsion med en lang akse ≥ 2,0 cm og en kort akse diameter ≥ 1,0 cm. Disse læsioner skal være FDG-PET-positive.
• Alder 18-70 år inklusive.
• WHO/ECOG Performance Status ≤ 1 (se appendiks C).

• Ingen større organdysfunktion, medmindre HL-relateret:

  • Total bilirubin < 1,5x ULN (medmindre det skyldes lymfominvolvering i leveren eller en kendt historie med Gilberts syndrom; i så fald kan bilirubin være forhøjet op til 3 x ULN).
  • ALAT/ASAT < 3x ULN (medmindre det skyldes lymfompåvirkning af leveren; i så fald kan ALAT/ASAT være forhøjet op til 5 x ULN).
  • GFR > 60 ml/min som estimeret af Cockcroft&Gault-formlen.

• Tilstrækkelig BM-funktion defineret som:

  • Absolut neutrofiltal ≥ 1,5x109/L, medmindre det er forårsaget af diffus knoglemarvsinfiltration af HL.
  • Blodplader ≥ 75 x109/L, medmindre det er forårsaget af diffus knoglemarvsinfiltration af HL.
  • Hæmoglobin skal være ≥ 8 g/dL (5 mmol/L).
• Opløsning af toksiciteter fra førstelinjebehandling.
• I stand til at overholde studiebesøgsplanen og andre protokolkrav.
• Negativ graviditetstest ved studiestart.
• Kvindelige patienter er enten postmenopausale i mindst 1 år før screeningsbesøget eller kirurgisk sterile eller, hvis de er i den fødedygtige alder, indvilliger i at praktisere 2 effektive præventionsmetoder på samme tid fra tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke gennem mindst 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Mandlig patient, selvom den er kirurgisk steriliseret, (dvs. status efter vasektomi) indvilliger i at praktisere effektiv barriereprævention i hele undersøgelsesperioden og gennem 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, eller accepterer helt at afholde sig fra heteroseksuelt samleje.
• Skriftligt informeret samtykke.
• Patienten er i stand til at give informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Tidligere behandling med et PD-1 eller PDL-1 blokerende middel.
• Patienter, der har brugt andre forsøgsmidler inden for mindst 5 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er længst, af det seneste middel, der blev brugt før påbegyndelse af protokolbehandling.
• Patienter, der blev behandlet med myelosuppressiv kemoterapi eller biologisk terapi inden for mindst 5 halveringstider eller 4 uger, alt efter hvad der er længst, før start af protokolbehandling.
• Patienter, der blev behandlet med steroider i mere end 25 mg/dag i mindst 14 dage før start af protokolbehandling.
• Patienter, der får strålebehandling inden for 2 uger før start af protokolbehandling. Nødstrålebehandling er tilladt, så længe målbar sygdom (på ikke-bestrålede steder) varer ved.
• Forudgående allogen stamcelletransplantation eller solid organtransplantation.
• Perifer neuropati > grad 2.
• Aktive autoimmune sygdomme eller historie med autoimmune sygdomme, der kan komme tilbage.

Bemærk: Patienter med følgende sygdomme er ikke udelukket og kan fortsætte til yderligere screening:

• Kontrolleret type I diabetes.
• Hypothyroidisme (forudsat at det kun behandles med hormonsubstitutionsterapi).
• Kontrolleret cøliaki.
• Hudsygdomme, der ikke kræver systemisk behandling (f.eks. vitiligo, psoriasis, alopeci).

• Enhver anden autoimmun sygdom, der ikke forventes at gentage sig på grund af protokolbehandlingen.

  • Enhver tilstand, der krævede systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednison eller tilsvarende) eller anden immunsuppressiv medicin ≤ 14 dage før undersøgelsesbehandling.

Bemærk: Patienter, der i øjeblikket eller tidligere har været i en af ​​følgende steroidkure, er ikke udelukket:

• Adrenal erstatningssteroid (dosis ≤ 10 mg dagligt af prednison eller tilsvarende).
• Topisk, okulær, intraartikulær, intranasal eller inhaleret kortikosteroid med minimal systemisk absorption.

• Kort kur (≤ 7 dage) med kortikosteroid ordineret profylaktisk (f.eks. mod kontrastfarveallergi) eller til behandling af en ikke-autoimmun tilstand (f.eks. forsinket overfølsomhedsreaktion forårsaget af kontaktallergen).

  • Anamnese med interstitiel lungesygdom, ikke-infektiøs pneumonitis eller ukontrollerede sygdomme, herunder lungefibrose, akutte lungesygdomme osv.
  • Kendt cerebral eller meningeal sygdom (HL eller enhver anden ætiologi), herunder tegn eller symptomer på progressiv multifokal leukoencefalopati (PML).
  • Patienter, der har en anamnese med en anden primær malignitet mindre end 2 år før undersøgelsens inklusion eller tidligere diagnosticeret med en anden malignitet og har tegn på resterende sygdom, med undtagelse af ikke-melanom hudkræft, fuldstændig resekeret melanom TNMpT1 og karcinom in situ i livmoderen livmoderhalsen.
  • Patienter med en aktiv systemisk viral, bakteriel eller svampeinfektion, der kræver systemisk antibiotika inden for 2 uger før første studielægemiddeldosis.
  • Patienter med aktiv HIV (medmindre viral belastning ikke kan påvises og CD4-tæller inden for normalområdet under antiretroviral behandling), aktiv HBV (f.eks. HBV-DNA PCR-positiv eller HBV-overfladeantigen-positivitet), eller aktiv HCV (f.eks. HCV RNA påvist). Patienter med inaktivt HBV er kvalificerede, men antiviral profylakse er obligatorisk.
  • Patienter, der har en alvorlig og/eller ukontrolleret kardiovaskulær tilstand, der kan påvirke deres deltagelse i undersøgelsen, såsom:
• Kendt historie med symptomatisk kongestiv hjertesvigt (NYHA III, IV), myokardieinfarkt ≤ 6 måneder før første undersøgelseslægemiddel.
• Bevis på nuværende alvorlig ukontrolleret hjertearytmi, angina pectoris, elektrokardiografiske tegn på akut iskæmi eller abnormiteter i aktivt ledningssystem.

• Anamnese med cerebrovaskulær ulykke ≤ 6 måneder før undersøgelsesbehandling.

  • Patient, som fik en levende vaccine ≤ 4 uger før undersøgelsesbehandling.
  • En historie med alvorlige overfølsomhedsreaktioner over for kimære eller humaniserede antistoffer eller platinbaserede forbindelser.
  • Ammende kvindelige patienter.
  • Aktuel deltagelse i endnu et klinisk forsøg med lægemidler.
  • Enhver psykologisk, familiær, sociologisk og geografisk tilstand, der potentielt hæmmer overholdelse af undersøgelsesprotokollen og opfølgningsplanen.