Tislelizumab, gemcitabin a cisplatina pro R/R Hodgkinův lymfom s následnou konsolidací tislelizumabu u pacientů v metabolické kompletní remisi (HOVON164HL)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky potvrzená klasická HL (podle poslední verze klasifikace WHO).
• Primárně refrakterní na chemoterapii první linie nebo při prvním relapsu po jakémkoli polychemoterapeutickém režimu (např. ABVD, základní BEACOPP nebo eskalovaný BEACOPP nebo jiné indukční režimy).
• V případě relapsu musí být relaps histologicky potvrzen. V případě, že histologická biopsie není možná, je vyžadováno alespoň potvrzení relapsu aspirátem tenkou jehlou (FNA) nebo sekvenčním zobrazením.
• měřitelné onemocnění na základě luganských kritérií 2014 [40]; tj. CT skeny ukazující alespoň 2 nebo více jasně ohraničených lézí s dlouhou osou ≥ 1,5 cm a průměrem krátké osy ≥ 1,0 cm nebo 1 jasně ohraničenou lézi s dlouhou osou ≥ 2,0 cm a průměrem krátké osy ≥ 1,0 cm. Tyto léze musí být FDG-PET-pozitivní.
• Věk 18-70 let včetně.
• Stav výkonnosti WHO/ECOG ≤ 1 (viz příloha C).

• Žádná velká orgánová dysfunkce, pokud nesouvisí s HL:

  • Celkový bilirubin < 1,5x ULN (pokud není způsoben lymfomovým postižením jater nebo známou anamnézou Gilbertova syndromu; v takovém případě může být bilirubin zvýšen až na 3x ULN).
  • ALT/AST < 3x ULN (pokud není způsobeno lymfomovým postižením jater; v tomto případě může být ALT/AST zvýšeno až na 5x ULN).
  • GFR > 60 ml/min, jak se odhaduje podle Cockcroft&Gaultova vzorce.

• Adekvátní funkce BM definovaná jako:

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5x109/l, pokud není způsoben difuzní infiltrací kostní dřeně HL.
  • Krevní destičky ≥ 75 x 109/l, pokud nejsou způsobeny difuzní infiltrací kostní dřeně HL.
  • Hemoglobin musí být ≥ 8 g/dl (5 mmol/l).
• Řešení toxicit z terapie první linie.
• Schopnost dodržovat plán studijní návštěvy a další požadavky protokolu.
• Negativní těhotenský test při vstupu do studie.
• Pacientka je buď postmenopauzální minimálně 1 rok před screeningovou návštěvou nebo je chirurgicky sterilní, nebo je-li ve fertilním věku, souhlasí s tím, že bude od podpisu informovaného souhlasu praktikovat 2 účinné metody antikoncepce současně po dobu min. 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku nebo souhlasí s úplným zdržením se heterosexuálního styku.
• Mužský pacient, i když je chirurgicky sterilizován (tj. stav po vazektomii), souhlasí s tím, že bude praktikovat účinnou bariérovou antikoncepci během celého období studie a 6 měsíců po poslední dávce studovaného léku, nebo souhlasí s tím, že se úplně zdrží heterosexuálního styku.
• Písemný informovaný souhlas.
• Pacient je schopen dát informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba blokátorem PD-1 nebo PDL-1.
• Pacienti, kteří používali jiné hodnocené látky během alespoň 5 poločasů nebo 4 týdnů, podle toho, co je delší, poslední látky použité před zahájením protokolární léčby.
• Pacienti, kteří byli léčeni myelosupresivní chemoterapií nebo biologickou terapií během alespoň 5 poločasů nebo 4 týdnů, podle toho, co je déle, před zahájením protokolární léčby.
• Pacienti, kteří byli léčeni steroidy v dávce vyšší než 25 mg/den po dobu alespoň 14 dnů před zahájením protokolární léčby.
• Pacienti podstupující radiační terapii během 2 týdnů před zahájením protokolární léčby. Nouzová radiační terapie je povolena, pokud přetrvává měřitelné onemocnění (na neozářených místech).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů.
• Periferní neuropatie > stupeň 2.
• Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitních onemocnění, která mohou recidivovat.

Poznámka: Pacienti s následujícími chorobami nejsou vyloučeni a mohou přistoupit k dalšímu screeningu:

• Kontrolovaný diabetes typu I.
• Hypotyreóza (za předpokladu, že je zvládnuta pouze hormonální substituční terapií).
• Kontrolovaná celiakie.
• Kožní onemocnění nevyžadující systémovou léčbu (např. vitiligo, psoriáza, alopecie).

• Jakékoli jiné autoimunitní onemocnění, u kterého se neočekává recidiva v důsledku protokolární léčby.

  • Jakýkoli stav, který vyžadoval systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně) nebo jinou imunosupresivní medikaci ≤ 14 dní před studijní léčbou.

Poznámka: Pacienti, kteří v současnosti nebo dříve užívali některý z následujících steroidních režimů, nejsou vyloučeni:

• Steroid pro náhradu nadledvin (dávka ≤ 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu denně).
• Lokální, oční, intraartikulární, intranazální nebo inhalační kortikosteroid s minimální systémovou absorpcí.

• Krátká kúra (≤ 7 dní) kortikosteroidy předepsané profylakticky (např. při alergii na kontrastní barviva) nebo k léčbě neautoimunitního stavu (např. opožděné hypersenzitivní reakce způsobené kontaktním alergenem).

  • Intersticiální plicní onemocnění v anamnéze, neinfekční pneumonitida nebo nekontrolovaná onemocnění včetně plicní fibrózy, akutních plicních onemocnění atd.
  • Známé cerebrální nebo meningeální onemocnění (HL nebo jakékoli jiné etiologie), včetně známek nebo příznaků progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML).
  • Pacienti, kteří mají v anamnéze jinou primární malignitu méně než 2 roky před zařazením do studie nebo dříve diagnostikovanou jinou malignitu a mají prokázané reziduální onemocnění, s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, kompletně resekovaného melanomu TNMpT1 a karcinomu in situ dělohy čípek.
  • Pacienti s jakoukoli aktivní systémovou virovou, bakteriální nebo plísňovou infekcí vyžadující systémová antibiotika během 2 týdnů před první dávkou hodnoceného léku.
  • Pacienti s aktivním HIV (pokud není virová zátěž nedetekovatelná a počty CD4 v normálním rozmezí při antiretrovirové léčbě), aktivní HBV (např. HBV DNA PCR pozitivní nebo pozitivita povrchového antigenu HBV), nebo aktivní HCV (např. detekovaná HCV RNA). Pacienti s inaktivní HBV jsou způsobilí, ale antivirová profylaxe je povinná.
  • Pacienti, kteří mají jakýkoli závažný a/nebo nekontrolovaný kardiovaskulární stav, který by mohl ovlivnit jejich účast ve studii, jako jsou:
• Známá anamnéza symptomatického městnavého srdečního selhání (NYHA III, IV), infarkt myokardu ≤ 6 měsíců před prvním studovaným lékem.
• Důkaz současné závažné nekontrolované srdeční arytmie, anginy pectoris, elektrokardiografický důkaz akutní ischemie nebo abnormality aktivního převodního systému.

• Anamnéza cerebrovaskulární příhody ≤ 6 měsíců před léčbou ve studii.

  • Pacient, kterému byla podána živá vakcína ≤ 4 týdny před studijní léčbou.
  • Historie závažných hypersenzitivních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo sloučeniny na bázi platiny.
  • Kojící pacientky.
  • Aktuální účast na dalším klinickém hodnocení s léčivými přípravky.
  • Jakékoli psychologické, rodinné, sociologické a geografické podmínky, které potenciálně brání dodržování studijního protokolu a plánu sledování.