Tislelizumab, gemcitabin és ciszplatin az R/R Hodgkin limfóma kezelésére, majd a tislelizumab konszolidációja a metabolikus teljes remisszióban szenvedő betegeknél (HOVON164HL)

Bevételi kritériumok:

• Szövettanilag igazolt klasszikus HL (a WHO osztályozás legújabb verziója szerint).
• Elsődlegesen refrakter az első vonalbeli kemoterápiára, vagy bármely polikemoterápiás kezelés utáni első relapszusban (pl. ABVD, kiindulási BEACOPP vagy eszkalált BEACOPP, vagy más indukciós sémák).
• Relapszus esetén a visszaesést szövettanilag igazolni kell. Abban az esetben, ha a szövettani biopszia nem lehetséges, legalább a relapszus megerősítése finom tűs aspirációval (FNA) vagy szekvenciális képalkotással szükséges.
• Mérhető betegség a 2014-es luganói kritériumok alapján [40]; azaz A CT-vizsgálatok legalább 2 vagy több egyértelműen elhatárolt elváltozást mutatnak, amelyek hosszú tengelye ≥ 1,5 cm és rövid tengely átmérője ≥ 1,0 cm, vagy 1 egyértelműen elhatárolt lézió, amelynek hosszú tengelye ≥ 2,0 cm és rövid tengely átmérője ≥ 1,0 cm. Ezeknek az elváltozásoknak FDG-PET-pozitívaknak kell lenniük.
• Életkor 18-70 év között.
• WHO/ECOG teljesítményállapot ≤ 1 (lásd a C függeléket).

• Nincs jelentős szervi diszfunkció, kivéve, ha HL-hez kapcsolódik:

  • A teljes bilirubin < 1,5-szerese a normálérték felső határának (kivéve, ha a máj limfómás érintettsége vagy ismert Gilbert-szindróma anamnézisében szerepel; ebben az esetben a bilirubin a normálérték felső határának háromszorosára emelkedhet).
  • ALT/AST < 3x ULN (kivéve, ha a máj limfóma érintettsége miatt; ebben az esetben az ALT/AST a normálérték felső határának 5-szörösére emelkedhet).
  • GFR > 60 ml/perc, a Cockcroft&Gault képlet alapján becsülve.

• Megfelelő BM funkció a következőképpen definiálva:

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5x109/L, kivéve, ha a HL által okozott diffúz csontvelő-infiltráció okozza.
  • A vérlemezkék száma ≥ 75 x 109/l, kivéve, ha a HL által okozott diffúz csontvelő-infiltráció okozza.
  • A hemoglobinnak ≥ 8 g/dl-nek (5 mmol/L) kell lennie.
• Az első vonalbeli terápiából származó toxicitások feloldása.
• Képes betartani a tanulmányút ütemtervét és egyéb protokollkövetelményeket.
• Negatív terhességi teszt a vizsgálatba való belépéskor.
• A nőbeteg a szűrővizsgálat előtt legalább 1 éve posztmenopauzában van, vagy műtétileg steril, vagy ha fogamzóképes, vállalja, hogy egyidejűleg két hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaz, a beleegyezés aláírásától kezdve legalább 6 hónappal a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után, vagy beleegyezik abba, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől.
• A férfi beteg, még akkor is, ha műtétileg sterilizált (azaz vazektómia utáni állapot) beleegyezik abba, hogy a teljes vizsgálati időszak alatt és a vizsgált gyógyszer utolsó adagja után 6 hónapig hatékony fogamzásgátlást alkalmazzon, vagy beleegyezik abba, hogy teljesen tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől.
• Írásbeli beleegyezés.
• A beteg képes tájékozott beleegyezését adni.

Kizárási kritériumok:

• Korábbi kezelés PD-1 vagy PDL-1 blokkoló szerrel.
• Azok a betegek, akik a protokollos kezelés megkezdése előtt a legutóbb alkalmazott szertől számított legalább 5 felezési időn belül vagy 4 héten belül más vizsgálati szereket is alkalmaztak.
• Azok a betegek, akiket mieloszuppresszív kemoterápiával vagy biológiai terápiával kezeltek a protokollos kezelés megkezdése előtt legalább 5 felezési időn belül vagy 4 héten belül, attól függően, hogy melyik a hosszabb.
• Azok a betegek, akiket napi 25 mg-nál több szteroiddal kezeltek legalább 14 napig a protokoll kezelés megkezdése előtt.
• A protokollos kezelés megkezdése előtt 2 héten belül sugárterápiában részesülő betegek. A sürgősségi sugárterápia megengedett mindaddig, amíg mérhető betegség (a nem besugárzott helyeken) fennáll.
• Korábbi allogén őssejt- vagy szilárd szervátültetés.
• Perifériás neuropátia > 2. fokozat.
• Aktív autoimmun betegségek vagy a kórtörténetben szereplő autoimmun betegségek, amelyek visszaeshetnek.

Megjegyzés: A következő betegségekben szenvedő betegek nincsenek kizárva, és további szűréseken vehetnek részt:

• Kontrollált I-es típusú cukorbetegség.
• Hypothyreosis (feltéve, hogy csak hormonpótló terápiával kezelik).
• Kontrollált cöliákia.
• Szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségek (pl. vitiligo, pikkelysömör, alopecia).

• Bármilyen egyéb autoimmun betegség, amely a protokollos kezelés miatt várhatóan nem kiújul.

  • Bármilyen állapot, amely szisztémás kezelést igényelt kortikoszteroiddal (> 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű napi adag), vagy más immunszuppresszív gyógyszeres kezelés ≤ 14 nappal a vizsgálati kezelés előtt.

Megjegyzés: Azok a betegek, akik jelenleg vagy korábban a következő szteroid sémák valamelyikét szedik, nincsenek kizárva:

• Mellékvese-pótló szteroid (napi adag ≤ 10 mg prednizon vagy azzal egyenértékű).
• Helyi, okuláris, intraartikuláris, intranazális vagy inhalációs kortikoszteroid, minimális szisztémás felszívódással.

• Profilaktikusan (pl. kontrasztfesték allergia) vagy nem autoimmun állapot (pl. kontakt allergén okozta késleltetett típusú túlérzékenységi reakció) kezelésére felírt kortikoszteroid rövid kúra (≤ 7 nap).

  • Intersticiális tüdőbetegség, nem fertőző tüdőgyulladás vagy nem kontrollált betegségek, beleértve a tüdőfibrózist, akut tüdőbetegségeket stb.
  • Ismert agyi vagy meningeális betegség (HL vagy bármely más etiológia), beleértve a progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) jeleit vagy tüneteit.
  • Azok a betegek, akiknek a kórelőzményében más primer rosszindulatú daganat szerepel a vizsgálatba való felvétel előtt kevesebb mint 2 évvel, vagy akiknél korábban más rosszindulatú daganatot diagnosztizáltak, és maradvány betegségre utaló jelek vannak, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a teljesen reszekált melanomát, a TNMpT1-et és a méh in situ karcinómáját méhnyak.
  • Olyan aktív szisztémás vírusos, bakteriális vagy gombás fertőzésben szenvedő betegek, akiknél szisztémás antibiotikumra van szükség az első vizsgálati gyógyszer adagját megelőző 2 héten belül.
  • Aktív HIV-ben szenvedő betegek (kivéve, ha a vírusterhelés kimutathatatlan és a CD4-szám a normál tartományon belül van antiretrovirális terápia során), aktív HBV (pl. HBV DNS PCR pozitív vagy HBV felületi antigén pozitivitás), vagy aktív HCV (pl. HCV RNS kimutatható). Az inaktív HBV-ben szenvedő betegek jogosultak, de az antivirális profilaxis kötelező.
  • Azok a betegek, akiknek bármilyen súlyos és/vagy kontrollálatlan szív- és érrendszeri állapotuk van, amely befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételüket, például:
• Ismert tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (NYHA III, IV), szívinfarktus ≤ 6 hónappal az első vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt.
• Jelenlegi súlyos, kontrollálatlan szívritmuszavar, angina pectoris, akut ischaemia elektrokardiográfiás bizonyítéka vagy aktív vezetési rendszer rendellenességek bizonyítéka.

• Cerebrovascularis baleset a kórtörténetben ≤ 6 hónappal a vizsgálati kezelés előtt.

  • Beteg, aki élő vakcinát kapott ≤ 4 héttel a vizsgálati kezelés előtt.
  • A kórelőzményben szereplő súlyos túlérzékenységi reakciók kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy platina alapú vegyületekkel szemben.
  • Szoptató nőbetegek.
  • Jelenlegi részvétel egy másik, gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatban.
  • Bármilyen pszichológiai, családi, szociológiai és földrajzi állapot, amely akadályozhatja a vizsgálati protokollnak és a nyomon követési ütemtervnek való megfelelést.