Une étude sur le niraparib chez les personnes atteintes d'un sarcome des tissus mous qui présentent des modifications de leur ADN tumoral

Critère d'intégration:

• Âge ≥ 18 ans au moment du consentement éclairé
• Les participants ou leurs représentants légalement autorisés (LAR) doivent être disposés à fournir un consentement éclairé écrit pour l'essai
• Être prêt à se conformer au protocole de traitement
• Sarcome des tissus mous ou utérin non résécable ou métastatique confirmé histologiquement
• Altération délétère connue ou suspectée d'au moins un des gènes de la voie DDR prédéfinis suivants :

Gènes de base

Voie génétique

BRCA1 FA/HR

BRCA2 FA/HR

BRIP1 FA/HR

BARD1 FA/HR

BLM FA/RH

PALB2FA

MRE11 RH

NBN RH

RAD50 HR/NHEJ

RAD51B FA/HR

RAD51C HR

RAD51D HR

RAD52 HR

RAD54B HR

Autres gènes

Voie génétique

ABRAXAS1 NHEJ

GAB AUTRE

ATR AUTRE

CHEK1 AUTRE

CHEK2 AUTRE

ERCC4 NER

ERCC8 NER

FANCA FA

FANCC FA

FANCD2 FA

FANCE FA

FANCF FA

FANCG FA

FANCI FA

FAANCL FA

FANCM FA/HR

MDC1 AUTRE

PARP1 REC

RAD23B NER

RECQL4 RH

RPA1 NER

SLX4 FA/HR

XRCC2 FA/HR

XRCC4 NHEJ

XRCC6 NHEJ

A = Anémie de Fanconi BER = Base Excision Repair NER = Nucleotide Excision Repair HR = Recombinaison homologue NHEJ = Non-homologous End Joining

• Des gènes supplémentaires peuvent être ajoutés à l'annexe 18.1 dans un addendum d'étude à mesure que la recherche médicale et scientifique et/ou les tests de diagnostic évoluent.

• Les modifications d'importance incertaine doivent être approuvées pour inclusion par le chercheur principal

  • Statut de performance de l'ECOG ≤ 2
  • A progressé sur au moins 1 ligne antérieure de traitement systémique.
• Les patients qui refusent le traitement systémique de première intention standard seront autorisés à s'inscrire

• Un traitement adjuvant antérieur ne comptera pas s'il a été terminé plus d'un an avant la date du consentement

  • Présence d'une maladie mesurable par RECIST 1.1

• Les lésions cibles ne doivent pas être choisies dans un champ précédemment irradié à moins qu'il n'y ait eu une progression tumorale radiographique et/ou pathologiquement documentée dans cette lésion avant l'inscription.

  • Fonction organique adéquate déterminée dans les 14 jours suivant le début du traitement, définie ci-dessous :
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 K/mcL
• Plaquettes ≥ 100 K/ mcL
• Hémoglobine ≥ 9 g/dL
• Créatinine sérique OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée Débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 . Pour la CrCL calculée, la formule Cockcroft Gault ou la formule standard institutionnelle peut être utilisée.
• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 X LSN OU ≤ 2 X LSN si l'hyperbilirubinémie est due au syndrome de Gilbert
• AST (SGOT) et ALT (SGPT) Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × limite supérieure de la normale (LSN); si métastases hépatiques, alors ≤ 5 × LSN

• Rapport international normalisé ≤1,5 X LSN (≤ 2,5 × LSN si sous anticoagulants)

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse sérique négatif lors de la sélection et ≤ 72 heures avant la première dose du traitement à l'étude.
  • Les femmes en âge de procréer doivent être disposées à utiliser une méthode de contraception hautement efficace et à ne pas allaiter pendant la durée de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude

• L'abstinence est acceptable s'il s'agit du mode de vie habituel et de la contraception préférée du sujet.

  • Les sujets masculins non stériles et leurs partenaires féminines doivent être disposés à utiliser une méthode de contraception hautement efficace pendant la période de traitement de l'étude et pendant au moins 3 mois après la dernière dose du traitement de l'étude. Les hommes non stériles doivent éviter le don de sperme pendant la durée de l'étude et pendant au moins 3 mois après le dernier médicament à l'étude.
  • Une chimiothérapie antérieure ou toute thérapie expérimentale ou autre agent anticancéreux doit avoir été terminée au moins 4 semaines avant l'administration du médicament à l'étude. Tous les EI doivent être ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie stable, qui doivent être résolues à un Grade ≤ 2 ou à la ligne de base. Les patients qui ont été traités avec des thérapies de modulation des œstrogènes (inhibiteurs de l'aromatase, tamoxifène, agonistes de la GnRH, etc.) doivent avoir été traités au moins 2 semaines avant l'administration du médicament à l'étude.
  • La radiothérapie englobant > 20 % de la moelle osseuse est interdite dans les 2 semaines précédant le jour 1 et pendant le traitement à l'étude. Remarque : La radiothérapie palliative sur un petit champ > 1 semaine avant le jour 1 du traitement à l'étude peut être autorisée.
  • Les patients doivent avoir une tension artérielle normale ou une hypertension adéquatement traitée et contrôlée. (c'est à dire. TA systolique ≤ 140 mmHg et TA diastolique ≤ 90 mmHg) .
  • Les patients recevant des corticostéroïdes peuvent continuer tant que leur dose est stable pendant au moins 4 semaines avant le début du protocole thérapeutique.
  • Le participant doit accepter de ne pas donner de sang pendant l'étude ou pendant 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
  • Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable documentée et un nombre de CD 4 ≥ 350 dans les 6 mois suivant la première dose du traitement à l'étude sont éligibles pour cet essai.

Critère d'exclusion:

• Le patient est simultanément inscrit à tout essai clinique thérapeutique.
• Le patient a subi une intervention chirurgicale majeure dans les 3 semaines précédant le début du protocole de traitement. Remarque : le patient doit avoir récupéré de tout effet chirurgical.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris infection active ou chronique en cours nécessitant un traitement systémique ou les critères cardiaques suivants :

  • Insuffisance cardiaque congestive symptomatique (classification NYHA III ou IV) dans les 6 mois
  • Infarctus aigu du myocarde ≤ 6 mois avant le jour 1
  • Arythmie ventriculaire de grade ≥ 2 ≤ 6 mois avant le jour 1
  • Antécédents d'accident vasculaire cérébral dans les 6 mois précédant la première dose des médicaments à l'étude
• Le participant a une maladie leptoméningée, une méningite carcinomateuse, des métastases cérébrales symptomatiques ou des signes radiologiques d'hémorragie du SNC.

Remarque : Les participants présentant des métastases cérébrales asymptomatiques (c'est-à-dire sans corticostéroïdes et anticonvulsivants pendant au moins 7 jours) sont autorisés.

• Antécédents connus d'infection active à Mycobacterium tuberculosis
• Traitement antérieur avec un inhibiteur de PARP

• Patients qui n'ont pas récupéré d'événements indésirables cliniquement significatifs d'un traitement antérieur jusqu'à ≤ NCI CTCAE v5 Grade 1, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie stable, qui doivent être passées à un Grade ≤ 2 ou à la ligne de base.

  ° Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant de commencer les événements thérapeutiques dus à un agent précédemment administré.

• Présence d'une affection gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption du médicament
• Allergie ou réaction connue à l'un des composants du médicament à l'étude ou de ses excipients.
• Femmes enceintes ou allaitantes
• Patients qui s'attendent à avoir un enfant pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 6 mois après la dernière dose du ou des traitements à l'étude pour les femmes ou 7 mois pour les hommes.
• Antécédents de greffe de cellules souches allogéniques ou de greffe d'organe.
• Le participant a reçu une transfusion (plaquettes ou globules rouges) ≤ 4 semaines avant le début du protocole de traitement.

• Le participant a reçu des facteurs de stimulation des colonies (par exemple, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes, le facteur de stimulation des colonies de granulocytes macrophages ou l'érythropoïétine recombinante) dans les 4 semaines précédant le début de la thérapie du protocole.

  ° Si des facteurs de croissance ont été utilisés comme prophylaxie de la fièvre neutropénique au cours d'un schéma thérapeutique antérieur, l'inscription est autorisée, tant que 2 semaines se sont écoulées depuis la dose précédente

• - Le participant a eu une anémie, une neutropénie ou une thrombocytopénie connue de grade 3 ou 4 due à une chimiothérapie antérieure qui a persisté > 4 semaines et était liée au traitement le plus récent.
• Le participant a des antécédents connus ou un diagnostic actuel de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie myéloïde aiguë (LAM)

• Le participant a une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [qualitatif] est détecté).

  • Patients atteints d'une infection chronique par le VHB avec une maladie active qui suivent un traitement antiviral suppressif avant le début d'un traitement contre le cancer
  • Les patients infectés par le VHC sous traitement sont éligibles si la charge virale du VHC est inférieure au niveau de quantification